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藺亞娟 夏雲龍
大連醫科大學附屬第一醫院
隨著醫療水平的進一步提高和新型靶向藥物的應用，癌症患者的生存期顯著延長，而抗腫瘤治療相關的心臟毒性問題日趨明顯。其中抗腫瘤治療過程發生QT間期延長便是其中一種。長QT綜合徵（long QT syndrome, LQTS）主要表現為QT間期延長和T波異常，易產生惡性心律失常，導致反覆發作性暈厥、心臟驟停甚至猝死等心臟不良事件。既往針對遺傳性LQTS的研究較多，而獲得性長QT綜合徵（Acquired long QT syndrome, ALQTS）由於患者發生率相對較低且分布在多個科室，因此針對性的研究有一定困難。而專門針對腫瘤住院患者合併ALQTS的臨床特點以及預後的相關研究則更加缺失，於是我們課題組開展了這方向的研究，以填補這個空缺，更好地闡明腫瘤相關ALQTS的發生髮展過程。
LQTS可分為遺傳性與獲得性兩種，獲得性長QT綜合徵的致病因素則是一些外界因素，常見於電解質紊亂(低鉀血症、低鎂血症等)、心肌缺血、藥物作用(如麻醉劑、抗生素、抗心律失常藥物、抗組胺藥物、抗腫瘤藥物)等，常引發ATP敏感鉀離子通道、Kir3.1鉀離子通道、鈣離子通道、瞬時外向鉀離子通道等功能改變。美國心臟協會／美國心臟病學學會定義獲得性LQTS：女性或男性QTc>500 ms.
2016年，在夏雲龍教授領導下，我們團隊與美國費城Jefferson醫學院張莉教授合作，在Heart Rhythm雜誌上發表了針對住院患者ALQTS（QTc≥500 ms）的研究[1]，該研究應用GE MUSE心電信息化系統，發現住院患者合併顯著ALQTS發生率可達0.7%，遠較遺傳性LQTS的發病率高；重要的是，該類住院患者隨訪1年的全因死亡率明顯升高；尤其是這些發生顯著ALQTS的患者中，很多罹患腫瘤。同年歐洲心臟病學會公布的關於腫瘤治療導致的心血管毒性的立場性文件[2]，明確提出腫瘤患者治療相關的ALQTS的風險（見表1），以及診治建議。
表1. 腫瘤患者QT間期延長的危險因素
為了更好的了解腫瘤住院人群ALQTS的臨床特點及預後，作為前述課題的延續，對腫瘤合併ALQTS的患者人群進行了更深入的研究，該研究連續入選發生QT間期顯著延長的腫瘤住院患者（QTc≥500 ms，n=150，ALQTS組），並主要依據患者性別、年齡、主要診斷等與QT間期正常組（QTc≤440 ms，n=293）進行匹配。收集其基線特徵、臨床診療數據、實驗室檢查等，並進行隨訪。其中血液科腫瘤占25%，肺癌占21%，胃腸道腫瘤占20%，乳腺癌占17%，女性生殖系統腫瘤占7%，泌尿系統腫瘤占3%，攝護腺癌占1%，其他癌症占5%。
該項研究結果顯示，腫瘤住院患者中ALQTS（QTc≥500 ms）發生率明顯高於整體的住院患者ALQTS（QTc≥500 ms）的發生率，達1.5%。平均隨訪2年後，腫瘤合併ALQTS患者的全因死亡率達到63.3%，明顯高於QT間期正常的腫瘤患者（33.4%，P<0.001；圖 1）。
圖1. 腫瘤患者的K-M生存曲線
注. 藍色曲線：QT間期正常的腫瘤患者；綠色曲線：ALQTS的腫瘤患者
進一步Cox回歸分析發現，腎功能衰竭、男性以及低鉀血症是腫瘤合併獲得性QT間期延長的患者發生全因死亡的主要危險因素（見表2）。
表2. 腫瘤合併獲得性QT間期延長的患者發生全因死亡的主要危險因素
另外，一些藥物的應用，如抗微管蛋白藥物（紫杉醇、多西他賽等）或喹諾酮類抗生素，以及一些疾病因素，如感染、貧血等，也可能導致腫瘤住院患者QT間期延長。
因此，鑒於我們前期ALQTS的續貫研究，在臨床腫瘤治療過程中，應重視QT間期延長這一臨床表現。很多患者QT間期延長既反映了疾病的嚴重程度，也可能是該類癌症患者的直接死亡原因。鑒於眾多致QT間期延長的因素是可控的，對ALQTS應該重視，嚴密觀察，及時干預，為該類患者預後的改善提供潛在幫助。2016年ESC癌症治療與心血管毒性指南[2]建議腫瘤治療前、中、後階段均應對QT間期及QT間期延長的危險因素進行評估，並嚴格控制可導致QT間期延長的危險因素。對於化療藥物應用與QT間期的監測，MD Anderson腫瘤心臟病臨床手冊[3]給出了一些具體的流程, 建議多次監測心電圖、電解質等變化。因此，建議腫瘤科醫生在救治患者時，應重視監測QT間期監測，並與心內科醫師緊密合作，共同建立健全腫瘤住院患者中QT間期的監測機制，及時調整和完善治療方案，從而為該類患者預後的改善提供助力。
參考文獻
[1]Yu H, Zhang L, Liu J, et al. Acquired long QT syndrome in hospitalized patients. Heart Rhythm. 2017; 14, 7:974-978.
[2]Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez MD, et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2016.
[3]Edward T.H. Yeh. MD Anderson Practices in Onco-Cardiology [M]. Department of Cardiology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center.2016:17-20.
專家簡介
夏雲龍，醫學博士，主任醫師，二級教授，博士生導師，現任大連醫科大學附屬第一醫院副院長、大連醫科大學心血管病醫院院長。教育部「長江學者」特聘教授。美國心律學學會委員（FHRS）、歐洲心臟病學會委員（FESC）、中華醫學會心血管病學分會委員，中華醫學會心血管病學分會腫瘤心臟病學組組長、CSCO腫瘤心臟病學專委會候任主任委員、中國抗癌協會整合腫瘤心臟病學專業委員會副主任委員、中國醫師協會心血管內科醫師分會常委、中華醫學會心電生理和起搏學分會委員、中華醫學會心電生理和起搏分會/中國醫師協會心律學分會中青年委員會主任委員等二十餘個國家省市級學會委員以上職務。多種國內外醫學期刊副主編、編委、特約編委等。先後主持國家自然科學基金項目4項，省市級科研項目7項。在Nature Genetics、Circulation、European Heart Journal、Heart Rhythm等國際知名期刊發表SCI論文90餘篇，研究成果先後獲得遼寧省科技進步一等獎、二等獎等省市級科技獎勵8項。長期從事心臟起搏與電生理、心力衰竭等的機制與診療研究，尤其擅長複雜心律失常以及心房顫動的導管射頻消融術和心力衰竭心室再同步化治療等。2016年開始在全國率先倡導並發起腫瘤心臟病學，在腫瘤心臟病學發展中開展大量工作，並逐漸引領中國的腫瘤心臟病學發展獲得國際認可。
來源：《國際循環》編輯部）
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