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作者：Lauren
導言：在2019年11月，研究人員就首次揭示了染色體外DNA的結構和功能。近日，聖地亞哥加州大學（UC）的研究人員首次證實，染色體外DNA促進了多種侵襲性腫瘤的生長，有望成為癌症治療的新靶點。
人類細胞有23對染色體，但在癌症中，基因可以在染色體或環狀染色體外DNA （ecDNA）中擴增，其頻率和功能意義尚不清楚。近日，聖地亞哥加州大學（UC）的研究人員報告說，ecDNA是人類癌症中的一種常見事件，至少在14%的人類腫瘤中發生，在最惡性的癌症中出現的頻率更高，包括膠質母細胞瘤、肉瘤、食管癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、胃癌等。
在2019年11月21日，Paul Mischel教授團隊在《自然》雜誌上發表了一篇文章，首次揭示了染色體外DNA（ecDNA）的結構和功能，他們的研究表明，ecDNA是環狀的，會大量表達癌基因，ecDNA的染色質是高度開放的，ecDNA的環狀結構介導超遠結構相互作用。環狀的ecDNA在腫瘤中普遍存在，同時由於缺乏著絲粒，導致不遵照孟德爾定律進行遺傳。這樣的特性，使得ecDNA是驅動腫瘤異質性的重要機制，這將對腫瘤的治療帶來極大的挑戰。
最近的一項新研究首次證實，染色體外DNA促進了多種侵襲性腫瘤的生長，該研究結果在8月17日發表在《自然遺傳學》雜誌，題為「Extrachromosomal DNA is associated with oncogene amplification and poor outcome across multiple cancers」。
這是第一次有研究表明這些ecDNA基因的增殖，一種被稱為ecDNA癌基因擴增的現象在廣泛的癌症腫瘤類型中都存在。
ecDNA作為癌症的一個特徵在50多年前就首次被描述，但直到最近才有證據顯示其在腫瘤類型中流行。這些DNA循環改變了致癌基因的表達方式，從而促進了癌症生長，並在腫瘤進化和抵抗治療的能力中發揮關鍵作用。
加州大學聖地亞哥分校醫學院的教授、路德維希癌症研究所成員Paul Mischel表示，「這項研究提供了一個了解腫瘤中ecDNA分子流行病學的新窗口，為縱向研究患者提供了一個獨特的機會，以更好地理解如何以及為什麼他們對治療反應不佳。」
研究人員還發現，具有ecDNA的癌症患者的生存期明顯短於其他癌症患者，而其他癌症患者的腫瘤是由其他分子病變驅動的，即使是按腫瘤類型分組。
通過對3212名癌症患者的全基因組測序數據進行計算分析，研究人員發現，ecDNA擴增在大多數癌症類型中經常發生，但在血液或正常組織中不存在。癌基因在擴增的ecDNA上高度富集，最常見的復發癌基因擴增發生在ecDNA上。與拷貝數匹配的線性DNA相比，ecDNA擴增導致癌基因轉錄水平更高，同時染色質可達性增強，更頻繁地導致轉錄本融合。
值得注意的是，在分析的29種癌症類型中，有25種發現了基於ecDNA的環狀擴增子，並且在許多被認為是最具侵襲性的組織學類型的癌症中出現頻率很高，如膠質母細胞瘤、肉瘤和食管癌。
研究人員對此持樂觀態度，並希望這些發現能夠應用於針對ecDNA驅動的癌症患者的強大抗癌療法的開發。
Mischel表示，「癌症已經掌握了一個古老的進化技巧。致癌基因本身和周圍的調控區域擺脫染色體約束，驅動了致癌基因高拷貝數，賦予了腫瘤迅速改變基因組以應對快速變化的環境，從而加速腫瘤進化，促進了治療的耐藥性。」
加州大學聖地亞哥分校計算機科學與工程系教授Vineet Bafna博士指出，他們開發了一種名為Amplicon Architect的強大的計算方法，它基於循環性、高拷貝數和「斷點重用」三個關鍵特徵來識別ecDNA。
Mischel和Bafna是Boundless Bio的聯合創始人，該公司開發針對ecDNA的新療法，用於治療侵襲性癌症。
Boundless Bio的CTO Jason Christiansen補充說：「這些結果表明，迫切需要針對ecDNA的療法，並干擾它們驅動惡性腫瘤生長、抵抗和復發的能力。」
參考：
【1】https://www.genengnews.com/news/extrachromosal-dna-found-to-play-a-critical-role-in-cancer/
【2】https://www.genomeweb.com/sequencing/pan-cancer-study-reveals-extrachromosomal-dna-frequency-possible-survival-impacts#.Xz4oP_nFISR
【3】https://www.nature.com/articles/s41588-020-0678-2