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基因編輯是一種新興的比較精確的能對生物體基因組特定目標基因進行修飾的一種基因工程技術。但現在，科學家們已經不局限於非常辛苦地進行基因剪接，而是開始構建遺傳密碼，以期利用合成的遺傳因子構建新的生物體，合成生物學就此應運而生。作為生命科學在二十一世紀剛剛出現的一個分支學科，合成生物學研究也在這幾年得到了快速的發展。
這一次，轉化醫學網通過金斯瑞採訪到了中國科學院天津工業生物技術研究所的畢昌昊研究員，他和我們分享了自己對於合成生物學以及基因編輯方面的見解，並從研究者的視野，對基因編輯的未來、對行業的發展，以及對生命科學領域的從業人員，表達了獨道的觀點。
問
畢老師您好，感謝您在百忙之中抽出時間接受這次訪談。據了解，您的主要研究方向為合成生物學技術與基因組編輯技術，並且曾去到美國德拉瓦大學和勞倫斯伯克利國家實驗室工作，那麼您能否向我們簡單介紹一下目前國內外合成生物學技術的應用前景呢？
答
合成生物學是一個新出現的科研領域，通過工程化的理念對現有的生命體進行改造和優化，甚至是從頭創建人造生命。目前，合成生物學的應用主要是改造微生物去生產某種產品。
其中國際上比較有代表性的是，杜邦公司通過大腸桿菌來生產 1,3-丙二醇，也就是改造大腸桿菌的代謝途徑來合成新的化合物。目前國內比較有代表性的成果，如我們研究組的張學禮老師，通過改造大腸桿菌來合成丙氨酸。原本大腸桿菌的丙氨酸產量是非常低的，通過合成生物學的方法和技術來改造它的代謝途徑，使它能夠高效地生產光學純度高的L型丙氨酸。通過這一項轉化，我們將這個專利轉讓給了安徽華恒生物，他們上市以後，目前就憑藉這項單一的技術，市值已經達到了30多億人民幣。因為之前丙氨酸是化學合成的，現在用大腸桿菌來合成，成本大大降低，因此他們的丙氨酸市場占到了全球市場的70%。這是一個非常典型的合成生物技術應用的例子。
目前很多人也宣稱，如CAR-T等技術也屬於合成生物學，這個就含有一些爭議了。那麼總的來說，合成生物學的應用前景還是比較好的。
問
傳統的鹼基編輯器只能實現嘧啶間和嘌呤間的鹼基轉換，而您的團隊創建的新型糖基化酶鹼基編輯器具有很高的特異性，能夠實現任意鹼基間的變化，您覺得能達到這樣的精準編輯，關鍵點是什麼，其中又有哪些難點呢？
答
目前，我們的GBE編輯器還不能一步實現任意鹼基編輯，而是在大腸桿菌中，配合ABE和CBE這兩種鹼基編輯器一起使用，通過多步實現任意鹼基編輯。我們還處在科學研究階段，實際應用的情況還是比較少的，最主要的作用還是在於能在動物細胞中實現C-G、G-C的特異性編輯，這是它主要的創新點和意義。
關鍵點在於，使用的時候一定要注意它的序列限制性，在需要編輯的位點要有比較高的編輯效率，總之它對序列的要求還是比較高的。
編輯的難點實際上是沒有的，在編輯哺乳動物細胞，尤其是高轉化率的Hela細胞、293細胞、脂質體轉化等都是可以很容易地實現。如果是要構建小鼠模型，也是用相應的載體、慢病毒等就可以實現編輯。
問
很多天然產物具有廣泛的醫療保健作用和巨大的經濟價值。我注意到您和您的團隊在這方面已經開展了一系列的研究，比如說，利用大腸桿菌合成藏紅花素，這也是合成生物學技術在實際生產應用中的體現，那麼新型糖基化酶鹼基編輯器的創建，會對這類研究帶來怎樣的影響？
答
我們最開始研究基因編輯技術，就是為了更加高效地改造和構建大腸桿菌、酵母細胞等微生物。先前的編輯主要是應用同源重組技術，在基因編輯出現之後，人們開發了很多新的技術，並應用於微生物體中。目前，隨著合成生物學技術的發展，相關的領域也變得越來越重要，可以通過改造微生物來合成高價值的產品。我們研究組做的藏紅花素就是其中的一個例子，但是目前產量還是比較低的，有待進一步去優化。
問
今年，諾貝爾化學獎授予了兩位女科學家，表彰了她們在「憑藉開發基因組編輯方法」方面作出的貢獻。您覺得這對從事基因組編輯研究的學者、專家，以及相關產業意味著什麼？
答
這對我們基因編輯技術研究的從業人員來說，也是受到了很大的鼓舞，也證明了基因組編輯技術確實十分重要，未來也有很多可以期許的地方。
同時，諾貝爾化學獎授予給了兩位女科學家，這對女性的研究人員也給予了很大的鼓勵。去年我們研究所也請到了2018年的諾貝爾化學獎得主弗朗西絲·阿諾德來做報告，當時也被我們研究所的女性老師和學生視為偶像。今年，埃瑪紐埃勒·沙爾龐捷和珍妮弗·道德納獲得諾獎，也說明了尤其是在生命科學領域，女性撐起了半邊天，在我們研究組裡面，女性也占到了一半，我覺得這也是非常好的現象。
對於相關產業，我認為諾貝爾獎帶來的影響可能不是很大，也許會吸引更多投資者，來更加關注我們這方面的工作有沒有可能實現轉化，起到引流的作用。諾獎表彰的科學家一般從事的是純科學研究，所以往往和產業的聯繫不是很緊密。
問
另外，您對合成生物學與基因組編輯技術的未來有哪些展望呢？對於正在進行合成生物學與基因組編輯技術研究的年輕學者們，您有什麼建議或者期盼嗎？
答
合成生物學與基因組編輯技術是革命性的技術，我希望通過技術的開發，能夠讓生命科學研究更加簡單、便捷，讓所有相關的實驗室都能運用這些技術。在此基礎上，也希望這些基礎技術能夠推動生命科學進入第二個爆發期。值得一提的是，先前沒有這些技術，之後當第一代基因編輯技術，也就是鋅指技術和TALENs技術出現的時候，因為這些技術對實驗的要求很高，需要大量的合成工作，當時也只有非常專業的實驗室才能去做相應的基因編輯。而CRISPR技術的出現帶來了一系列的革命，可以讓很多實驗室都可以做相關的實驗，一定會推動生物學以及醫學的變革，會直接或間接地產生許多重大的成果，這也是為什麼它可以獲得諾貝爾化學獎的原因。
而且，目前來說，幾乎所有人類遺傳疾病都是由DNA突變引起的，甚至部分癌症也發現和基因突變有重要聯繫。只要是基因突變，就能通過基因編輯或鹼基編輯進行糾正，這樣就可以從根本上治療疾病，這在未來也完全是可以期許的。
對於年輕學者，對於我們自己，首先需要堅持創新。其實我們很多工作由於各種原因，也不可避免地會缺乏一些創新性。那麼我們既然選擇做科研就需要堅持創新，做別人想不到的東西，需要去嘗試去冒險，就算可能會不成功，但是如果有創新性就值得去做。
其次是「盡信書不如無書」。我發現有很多研究人員讀了很多論文，但沒有發展自己的創造性思維，那很多時候就只能做一些尾隨性的研究。這也不是不可以，但是在這個過程中也需要做一些創造性的思考。等自己有了一些思考和想法，再去看書來評估一下自己的想法是不是可能實現。
最後一點就是需要堅持大局觀，做「重要的事」。現在科學界有各種各樣的研究，但是我們一定要堅持大局觀，也就是目前什麼最重要，我們能不能在自己的領域，對這些最重要的事做一些力所能及的科學研究。比如說，目前新冠是我們最重要的事，新冠的大流行也說明了，過去科學發展了這麼多年，我們也沒有發現克服這一流行病的方法，其實這個病毒結構很簡單，但是我們也沒能夠抑制住這種病毒，這其實也算是科研人員的失職。尤其是我們現在開發疫苗的方法，例如減活疫苗，都是一百多年前的技術了。所以我建議我們的青年研究員堅持大局觀，針對這些最重要的事情做一些力所能及的工作。
編者按：
在20世紀80年代始，基因編輯技術就開始不斷發展，CRISPR技術橫空出世之後，基因編輯技術實現了突飛猛進的發展，並已經應用於基礎理論研究和生產應用中，從研究植物和動物的基因功能到人類的基因治療，推進了生命科學各個領域的發展。合成生物學將「基因」連接成網絡，讓細胞來完成人們設想的各種任務，將催生下一次生物技術革命。正如畢昌昊老師所說的，我們現在需要做的就是堅持自己的初心，做好事、做創新的事、做重要的事。相信在不遠的將來，生命科學將迎來第二次爆發期。
12 畢昌昊研究員
中國科學院天津工業生物技術研究所
本科及碩士畢業於南開大學，2009年於弗羅里達大學取得博士學位，先後在美國德拉瓦大學和勞倫斯伯克利國家實驗室工作，2014年開始在中科院天津工生所擔任研究組PI。主要研究方向為合成生物學技術與基因組編輯技術。
現從事合成生物學技術方法的創建與運用，基因組編輯技術研發，人工細胞和細胞機器設計構建。幾種代表性的合成生物學和基因組編輯技術方法造成較大影響，已有上百個國內外實驗室已索取材料並使用。在主流學術期刊Nature Biotechnology, Metabolic Engineering, ACS Synthetic Biology 等發表SCI論文35篇，申請國際專利兩項。