胰島素藥物的發現

南方周末 發佈 2020-12-14T08:36:39+00:00

弗雷德里克·班廷(Frederick Banting)。 大約在三千五百多年前,古埃及的文獻里就有關於糖尿病症狀的記載,不過一直沒有辦法治療。成書於兩千多年前、中國最早的醫學巨著《黃帝內經》中也有糖尿病症狀的記載,不過當時這些糖尿病症狀被稱為「消渴症」,該名稱一直延用到近代。

弗雷德里克·班廷(Frederick Banting)。

大約在三千五百多年前,古埃及的文獻里就有關於糖尿病症狀的記載,不過一直沒有辦法治療。成書於兩千多年前、中國最早的醫學巨著《黃帝內經》中也有糖尿病症狀的記載,不過當時這些糖尿病症狀被稱為「消渴症」,該名稱一直延用到近代。1889年,德國兩名醫生將一隻健康狗的胰切除,不久觀察到狗的尿液中糖分顯著增加,斷定糖尿病與胰損傷有關。之後30年間,美國、德國、羅馬尼亞等國的多位科學家對胰中胰島細胞的分泌物進行了研究,發現胰島細胞分泌物對狗的糖尿病有療效,並將其命名為「胰島素」。

1920年冬季,剛剛獨立行醫半年的29歲加拿大外科醫生弗雷德里克·班廷(Frederick Banting)發現開私人診所並不能養家餬口,於是跑到西安大略大學謀得一份兼職工作,給大學生講授自己擅長的外科手術課程。其中有一堂課是關於胰的,備課時,班廷查閱了大量關於胰的文獻。當他看到德國醫生的狗胰切除實驗和其他人的研究論文時,突然對胰島素的純化產生了濃厚興趣。

當時很多人試圖從胰島細胞分泌物中純化胰島素,但是都沒有成功,這是因為胰島素容易被胰分泌的另一種酶——胰蛋白酶分解。憑藉其外科醫生的直覺,班廷認為如果破壞分泌胰蛋白酶的胰組織,將有希望保持胰島細胞的完整,為純化胰島素創造條件。

他找到母校多倫多大學生理學系主任約翰·麥克勞德教授(John Macleod),把自己的想法告訴了這位糖代謝領域的權威專家,並希望能在他的指導下純化胰島素。麥克勞德教授最初對班廷的想法並不感興趣,因為班廷沒有受過這方面的專業訓練,學歷也不高,況且那麼多知名科學家都沒能取得胰島素純化的成功,因此拒絕了班廷。不久,對自己的想法深信不疑的班廷再次去拜訪麥克勞德教授,教授最終答應讓班廷留在自己的實驗室,還派了兩名實習的學生協助他開展胰島素純化研究。班廷覺得胰島素純化實驗並不需要3個人,就讓兩名學生用猜硬幣的方式決定誰先來,結果一名叫查爾斯·貝斯特(Charles Best)的年輕人成為幸運兒。

在麥克勞德教授的指導下,經過1年多的無數次失敗,班廷和貝斯特最終從狗的胰中分離出微量的胰島素。當他們將胰島素注射到去除胰的狗身上,狗的血糖濃度在一個小時內出現了顯著下降,但是好景不長,這隻狗的血糖很快又升了上去,第二天狗死於感染。這次失敗並沒有讓班廷等人灰心,他們改進了純化方法,進一步去除一些可能引起毒副作用的成分。為了解決狗的胰來源有限的問題,班廷想到了從屠宰場收集牛的胰,並從中純化出牛胰島素。班廷將純化出來的牛胰島素注射到患有糖尿病的狗和兔體內,發現它們的血糖很快降低了,動物實驗的成功使得班廷希望儘快進行人體臨床試驗。

幾經波折,胰島素的首次臨床試驗於1921年12月開展,患者是一名14歲的男孩,患有嚴重糖尿病,但是注射胰島素一天之後,男孩的血糖和尿糖濃度只是輕微地降低,完全沒有臨床療效,所幸沒有發生嚴重的副作用。

分析這次臨床試驗失敗的原因,大家認為還是純度的問題,於是麥克勞德教授邀請他的同事詹姆斯·科利普(James Collip)加入,後者擅長生物活性成分的分離純化。科利普發現了胰島素的一個關鍵特性,即在90%濃度的酒精中才能沉澱,而絕大多數其他蛋白在更低濃度的酒精中就會沉澱。根據這個發現,科利普利用高濃度酒精沉澱法得到了高純度的胰島素。

1922年1月,臨床試驗再次重啟,患者還是那個男孩,這次取得了空前的成功,一天後男孩的糖尿病指標得到顯著改善。1923年,班廷和麥克勞德獲得了諾貝爾生理學或醫學獎,這也許是獲得諾貝爾獎最快的研究成果,而32歲的班廷至今仍然保持著最年輕諾貝爾生理學或醫學獎得主的紀錄。為了感謝貝斯特和科利普的貢獻,班廷和麥克勞德分別將各自分得的諾貝爾獎金平分給了他們倆。

南方周末特約撰稿 湯波

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