新冠疫情持續近一年來，人類在對抗病毒的過程中已經取得了很大的進展，在不到一年的時間內，全球的科研人員就開發出了多種疫苗，其中一些已經完成後期臨床試驗，並報告了積極的研究結果。有效的疫苗已經成為當下控制新冠大流行病的迫切需求，人們期待疫苗可以幫助全球經濟生活回歸正常狀態。
中國疾控中心主任、中國科學院病原微生物與免疫學重點實驗室主任高福院士和微生物所研究員戴連攀近日在《自然免疫學綜述》（Nature Review Immunology）發表了「新冠肺炎疫苗病毒靶標」的進展文章。文章針對正在研發中和已經完成後期臨床試驗的新冠疫苗中使用的病毒成分進行分析，並討論了疫苗目前仍然面臨的問題。
理想疫苗應產生強免疫
高福在文章中寫道：」迄今為止，已有幾項候選疫苗在大規模臨床試驗中達到了疫苗安全性和保護功效的最後階段，比如輝瑞公司和德國拜恩泰科（BioNTech）的新冠疫苗顯示具有安全性以及高效的免疫保護作用。」
他對第一財經記者表示，理想的新冠疫苗靶標應該是能夠誘導高滴度的中和抗體，並且降低人體內非中和抗體成分的產生，以最大程度降低抗體依賴增強（ADE）和呼吸道疾病（ERD）的風險，並維持長期持久的免疫記憶，在冠狀病毒之間提供交叉保護。
他還表示：「目前尚未測試通過不同靶標組合開發的多靶標疫苗，但將來有可能考慮這種可能性。」
值得注意的是，由於目前還沒有用於中和以及病毒攻擊研究的標準化檢測方法，因此很難對各種不同的疫苗進行比較。
對此，高福表示：「我們還需要進一步剖析這些候選疫苗對於各自病毒靶向的目標以及抗病毒策略的優缺點，以更好地了解其安全性，免疫原性和保護率。此外，還將需要進行認真的縱向研究，以確定每種候選疫苗免疫保護持續的時間以及潛在的疾病增強情況。」
高福告訴第一財經記者，新冠病毒感染保護的免疫相關性以及疫苗存在的抗體依賴增強和呼吸道疾病的風險仍然有待確定。「儘管在動物模型中對SARS病毒進行的一些研究未顯示ADE或ERD的證據，但在設計新冠疫苗時仍應考慮安全性。」高福表示。
根據世衛組織追蹤的數據，截至目前已經有超過214種正在研發中的新冠疫苗，其中51種正在臨床評估中；13種進入三期臨床試驗，另有包括輝瑞/拜恩泰科以及Moderna在內的幾種疫苗現已獲准在某些國家和地區使用。
新冠病毒屬於能夠感染人類和動物的冠狀病毒中的強毒株，迄今為止，儘管已有包括SARS病毒以及MERS病毒在內的多種冠狀病毒疫苗被批准用於家畜，但是仍然沒有人正式被授權許可人類使用的疫苗。「這些疫苗開發的先前經驗為開發用於新冠感染的疫苗提供了重要的知識。」高福說道。
高福稱，要開發針對新出現的病毒的疫苗，最重要的是要了解抗病毒保護的免疫相關性。「儘管關於新冠病毒感染保護的免疫相關性還有很多問題有待確定，但數據已經表明了體液和細胞免疫在保護中的重要性。」他表示，「在新冠感染後，疫苗誘導的中和抗體（nAbs）與非人類靈長類動物（NHPs）病毒載量的減少之間存在很強的相關性；除中和抗體外，T細胞反應在冠狀病毒感染中也起著重要的保護作用。因此，理想的疫苗有望激發體液和細胞兩方面的免疫。」
三大免疫機制疫苗齊頭並進
根據世界衛生組織的最新文件，目前已經有七種不同策略的新冠候選疫苗技術路徑，其中包括滅活病毒疫苗、病毒狀顆粒或納米顆粒疫苗、亞單位蛋白疫苗、病毒載體疫苗、核酸疫苗和減毒的弱病毒疫苗。
從機制上來分，概括起來可以分為三大類：第一種是基於蛋白的疫苗，可在體外產生靶抗原，例如滅活病毒疫苗，病毒樣顆粒和蛋白質亞基疫苗；第二種是基於基因的疫苗，其將編碼病毒抗原的基因傳遞給宿主細胞，從而在體內生產抗體，例如病毒載體疫苗，DNA疫苗和mRNA疫苗；第三種是可以在體外和體內同時複製加工抗原和免疫原的疫苗，通常以減毒的弱病毒疫苗為代表，這種疫苗通過將病毒誘變減弱，導致病毒不具有致病性或者致病性減弱，但仍然能夠模擬活病毒的感染性，從而保持其免疫原性。
新冠病毒的的蛋白結構對於疫苗的研發至關重要，因為它決定了疫苗免疫反應的靶標。新冠病毒包含四種主要的結構蛋白，即刺突（S），膜（M）、囊膜（E）和核衣殼（N）蛋白，這些病毒蛋白都有可能潛在地充當疫苗誘導的免疫反應的靶標。其中最重要的S蛋白負責識別宿主細胞受體以啟動病毒進入人體細胞的過程，S蛋白由遠端的S1亞基和近端的S2亞基組成，並以同源三聚體的形式存在於病毒包膜中。
目前全球研發的基於表達全長S蛋白的三種新冠疫苗均為腺病毒載體疫苗，並均已進入三期臨床試驗，其中包括中國康希諾開發的一種基於5型人類腺病毒（Ad5）的新冠疫苗；英國阿斯利康和牛津大學開發的使用重組黑猩猩腺病毒ChAdOx1作為載體的新冠疫苗；以及來自俄羅斯的重組人類腺病毒（Ad26）和Ad5結合在初次免疫中的一種新冠疫苗。
除腺病毒載體策略外，表達S蛋白的DNA疫苗候選藥物也已完成二期臨床試驗。該疫苗在小鼠和豚鼠中均引起中和抗體和S蛋白特異性T細胞應答。
而包括輝瑞/拜恩泰科以及Moderna在內的已經獲得緊急使用授權的mRNA新冠疫苗則都選擇了新冠病毒S蛋白結構中的S-2P（兩個脯氨酸取代）的靶標設計，S-2P抗原能夠更好地誘導中和抗體滴度引發免疫反應。強生公司的腺病毒Ad26載體疫苗和Novavax公司的蛋白疫苗也都使用了這種設計方案。
除了以上病毒蛋白之外， S1亞基的受體結合域（RBD）是決定受體識別的關鍵區域，也是一個疫苗重點關注的靶標。大多數新冠病毒中和抗體通過對病毒RBD的結合，阻止病毒進入細胞，抑制病毒附著，因此RBD表位具有很強的免疫優勢，能夠引發高質量的功能相關的抗體，同時也有避免ADE風險的潛力。迄今為止，大多數有效的新冠中和抗體都靶向RBD。
目前幾種基於RBD的新冠疫苗也已進入臨床試驗，其中智飛龍科馬與中科院微生物所共同研發的一種亞單位蛋白疫苗已經進入三期臨床試驗；沃森生物和蘇州艾博生物共同研發的mRNA疫苗以及四川華西醫院研發的亞單位蛋白疫苗也分別進入臨床一期和二期試驗。
與上述基於單個蛋白質或蛋白質片段的疫苗研製路徑不同，滅活病毒和減毒活疫苗將整個病毒用作疫苗靶標。它們包含所有結構蛋白（S，N，M和E蛋白），從而可以誘導更廣泛的免疫反應。根據已公開的疫苗信息梳理，迄今為止，基於滅活病毒策略的四種候選疫苗均在中國研製，目前有三種已經處於三期臨床試驗中，另一種處於一期和二期臨床階段。
高福還提出，新冠疫苗的免疫程序仍需進一步探索，由於目前幾乎所有臨床試驗中的疫苗都是通過肌內或皮內注射給藥的，因此尚不清楚血清中的中和抗體是否能到達呼吸系統，尤其是肺部。
他認為，通過呼吸系統進行粘膜疫苗接種可能會有益於在粘膜處誘導免疫反應並防止新冠病毒通過呼吸道傳播。最近已經有研究團隊報告了一種鼻內接種的黑猩猩腺病毒（ChAd）疫苗設計方案，該疫苗可在小鼠模型中提供對新冠感染的絕大部分滅菌免疫。