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人人都有過瘙癢的經歷，皮膚乾燥、被蚊蟲叮咬、過敏都會引發瘙癢。對大多數人來說，瘙癢可能只是一種短暫的刺激，但於臨床醫生和研究科學家而言，他們看到更多的是慢性瘙癢所帶來的長期痛苦。如果你曾經有過揮之不去的癢感，就會知道不停地抓撓卻無法緩解瘙癢是多麼難以忍受。皮膚瘙癢會刺激神經，經歷者會把自己抓傷，有些人甚至在睡覺時也會不自覺抓癢。瘙癢有許多的原因和機制，其中有不少尚不清楚。科學家們正在解析其生物學基礎，希望能找到更好的治療方法。
癢與疼並非相伴相生
1660年，德國醫生塞繆爾·哈芬弗雷（Samuel Hafenreffer）提出了瘙癢症狀的第一個定義，即「一種不愉快的撓癢慾望」。蚊蟲叮咬的急性瘙癢是短暫的，但慢性瘙癢每年可能困擾全球約7%的人。為了擺脫瘙癢，大多數人會用抓撓來緩解。雖然這感覺很好，但當手觸碰皮膚的那一刻，所謂的搔癢-抓傷周期就被觸發了，我們會陷入越抓越癢、越癢越抓、癢痛並存的死循環。許多人抓癢的最終結果就是將皮膚抓破，讓痛感掩蓋癢感，但這可能會增加額外的痛苦，嚴重的抓傷甚至會導致出血和感染，也會導致抑鬱、睡眠不足和生活質量的急劇下降。
疼痛和瘙癢的神經和路徑似乎是深深交織在一起的，因此多年來科學家們一直缺乏對這兩種反應如何連接到身體的清晰理解。所以在20世紀的大部分時間裡，瘙癢曾一度被認為是疼痛的低級版本。直到2007年，認為瘙癢只是疼痛的一個子集的想法開始瓦解，發表在《自然》(Nature)上的一篇論文報導了第一種專門的瘙癢受體——中樞神經系統神經細胞上的一種蛋白質，它專門對瘙癢做出反應，但對疼痛無感。而經過基因改造而缺乏這種受體的老鼠在接受瘙癢實驗中，仍然能感覺到疼痛但幾乎感覺不到癢，這表明這種感覺可能會通過它自己的單獨通道進入大腦，自此瘙癢的感覺終於從痛苦的陰影中剝離出來。2013年，同樣發表在《自然》（Nature）上的另一篇文章也發現，瘙癢實際上是一種獨特的感覺，它有一個專門的神經迴路，將身體外圍的細胞連接到大腦。
為了停止不斷抓撓頭皮、背部或身體的其他部位，許多人越來越渴望進一步知道到底哪些機制引發了瘙癢以及如何制定進一步阻斷瘙癢的治療方案。
癢從何來？
簡單地說，瘙癢是因為皮膚上有一種叫做瘙癢感受器的瘙癢神經末節，它們在受到刺激後會產生瘙癢的感覺。瘙癢症雖然令人討厭，但它也是一種重要的感覺和自我保護機制，可以提醒我們注意有害的外部因素，幫助生物體抓去外部威脅。但撓癢本身會誘發一種免疫反應，從而導致更癢，但如果不加以治療，就會變得難以忍受。
瘙癢發生的機制複雜，目前主流的觀點認為瘙癢可能起源於從皮膚到大腦的不同的神經迴路。發癢途徑有很多，目前比較公認的引發癢覺的特異性神經通路至少包括組胺依賴性神經通路和組胺非依賴性神經通路。2018年發表在《過敏與免疫臨床綜述》（Clinical Review in Allergy and Immunology）上的綜述文章詳細分析了引發瘙癢的兩個途徑：組胺途徑和非組胺途徑。組胺途徑主要與急性瘙癢有關，當蚊子叮咬等觸發物刺激人體免疫系統釋放組胺，它命令我們的瘙癢神經將信息傳遞到脊髓，在那裡進行處理，然後快速傳遞到大腦。抓撓可以通過打斷神經衝動的節奏或對神經造成短暫的損傷來暫時緩解瘙癢。持續的抓撓會導致皮膚發紅、丘疹和結痂。非組胺瘙癢可由各種各樣的內部和外部誘因引起，包括免疫系統分子，如細胞因子、蛋白酶等。綜合來看，當一個觸發器激活任一路徑中的受體後，酶被激活，刺激離子通道的打開，促使神經激活，並將瘙癢信號發送到脊髓和大腦，從而刺激摩擦或抓癢反射。
多年來，研究人員一直在關注組胺引發瘙癢的結果，這在一定程度上是因為它是由一種單一的化學化合物驅動的。實驗人員可以將已知的刺激物擴散或注射到皮膚上，提示身體產生組胺。抗組胺藥物通過破壞蛋白質的信號能力發揮作用。
然而，組胺並不是體內唯一引起惱人的刺痛感的化學物質。2019年4月《免疫學》（Immunity）雜誌上發表的一篇文章就揭示了非組胺途徑引發的過敏瘙癢機制，這就解釋了抗組胺劑為何不能總是有效地治療過敏。
惱人的慢性瘙癢
自2007年，第一個瘙癢受體被發現後，研究人員發現了更多參與慢性瘙癢的細胞，急性瘙癢和慢性瘙癢的引發機制逐漸被區分開來。現在已經知道，慢性瘙癢和急性瘙癢是由不同組的神經元傳遞的，這些神經元在神經系統中沿著各自的專用軌道發送信號。
持續時間超過6周的瘙癢被定義為慢性瘙癢。慢性瘙癢是由多種因素引起的，從體內分泌的化學物質到神經紊亂，在很多情況下，病因和治療方法大都是未知的。現在，醫學界普遍認為，慢性瘙癢是多種皮膚病的基礎反應，如特應性皮炎（濕疹）、接觸性皮炎和牛皮癬。除皮膚外，瘙癢還與多種系統性疾病有關，包括但不限於慢性腎臟疾病、肝功能障礙、惡性腫瘤、各種感染，甚至精神疾病。最近的科學進展揭示了以前未被認識的瘙癢特異性途徑，這些途徑是由特定介質調控的，包括神經遞質、藥理學介質和炎症細胞因子。
以濕疹為例，它是一種讓人發癢、有斑點的皮疹，據統計，全球大約有20％的兒童和3％的成年人深受其困擾。目前濕疹最常見的治療方法是抑制免疫系統療法，但並不是所有患者都能得到緩解。2020年2月一項發表在《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）上的研究發現，一種在老鼠身上增強免疫系統和增強一種被稱為自然殺傷細胞的免疫細胞的用藥策略，可以有效地治療濕疹。在動物體內，自然殺傷細胞在攻擊免疫系統識別的外來細胞(包括一些腫瘤細胞)時起著特殊的作用。新研究中，研究人員發現增強自然殺傷細胞也能有效治療老鼠的濕疹。而另一項2020年8月發表在《自然通訊》（Nature Communications）上的研究發現，KIF3A基因中兩種相對常見的變異導致了皮膚屏障受損、使皮膚水分流失增加、促進發展成濕疹。KIF3A是一種編碼蛋白質的基因，該蛋白參與從細胞外到細胞內產生的信號，它是複雜感覺器官的一部分。這項研究確定了後代會增加濕疹風險的遺傳因素，對於生命早期預防和治療濕疹提供了有價值的信息。
瘙癢產生的機制在不斷被揭開，但是目前專門針對慢性瘙癢作為一種病理實體的治療方法仍不可行。患有慢性瘙癢的病人有很多複雜的情況，目前來看，他們需要的不僅僅是一粒藥丸或一種藥膏，更多的是需要大量的耐心和關心。
南方周末特約撰稿 祝葉華