漢明帝劉莊即位後，延續了光武帝的政策。他對功臣外戚，延續了光武帝時以控制和防範為主的策略。他嚴令后妃之家不得封侯，不得干政。大臣閻章才學出眾，工作突出，擔任尚書已經很長時間，應該給予提拔。但因他有兩個妹妹是後宮嬪妃，漢明帝為不破壞外戚不封侯參政的規矩，硬是不提拔閻章，最後僅任命他為步兵校尉而已。漢明帝在位時，他的舅舅們都位不過九卿。沒有人能夠擔任三公或者其他掌握實際權力的官職。館陶長公主想替他兒子求個郎官做，漢明帝寧可送給外甥一千萬錢，也不答應。他說：「郎官與天上的星辰相應，主管方圓百里內的民眾和事務，如果不是合適的人選，則當地百姓要受其禍害。因此，要任命誰，我覺得挺為難的，不能隨隨便便。」
漢明帝對待宗室的防範更為嚴厲。光武帝時，對同姓宗室王限制就比較嚴格，自己的兒子雖然都封王，但不讓他們就國，都集中在洛陽居住。而且他們的封地都很小，較之西漢的同姓王差得很多。而且在郡國內，沒有任何實際的權力。光武帝去世後，漢明帝即位，諸王才開始到自己的封地去。漢明帝的同母弟劉荊是光武帝諸位皇子中比較有才能的一個，他給廢太子劉強寫信，說劉強無罪被廢，應該從自己的封地東海起兵，像漢高祖那樣取天下。劉強接到書信後嚇壞了，馬上把信上交漢明帝。漢明帝沒有追究此事。後來羌人和東漢作戰，劉荊又四處活動。漢明帝打發他去封地，去了封地之後，他並沒有安分守己，而是問相士，我長得像先帝，先帝三十歲當皇帝，我如今也已三十歲了，可以起兵嗎？嚇得相士趕快匯報給郡國的官員。劉荊害怕，自己把自己投進監獄。明帝又沒有追究。後來劉荊又使巫祭祀祝咒，被郡國的官吏報告，惶恐之下自殺。
楚王劉英，在明帝當太子時就和明帝關係很好。後來劉英結交賓客，又在封國做金龜玉鶴，刻文字為符瑞，積極準備造反，被一個叫燕廣的人告發了。大臣們奏請誅殺劉英，漢明帝於心不忍，只是把他罷免流放。後來劉英也自殺了。漢明帝發現劉英結交士人官吏的名錄，為此興了大獄，株連了很多人，一直到漢章帝即位後，這一案件才宣告徹底結束。濟南王劉康和阜陵王劉延也在封國結交賓客，圖謀不軌，但因為不像劉荊、劉英那麼嚴重，所以只是被削減封地。
光武帝劉秀中興之初，諸侯王交接士人的情況還比較普遍，雖然光武帝也曾進行過打擊，但並沒有徹底禁絕。北海敬王劉睦性情謙恭，喜歡與士人交往，聲望很高，很多宿學名儒，往往被他所籠絡。但在漢明帝即位後，劉睦乃謝絕賓客，開始放縱於聲色犬馬之中。但是他本性喜好讀書，常年讀書不輟。到年底，要派中大夫到洛陽去朝覲。在臨行前，劉睦把中大夫叫過來問道：「如果朝廷問起寡人在國內的表現，大夫將如何回答呢？」使者說：「我一定說大王忠孝慈仁，敬賢樂士。臣雖螻蟻小人，怎麼敢不實話實說呢？」劉睦說道：「哎呀，先生這是在害我呀！您剛才說的那些是我年幼時期的事情。您就說我自從當上這個北海王以來，也沒有什麼志向了，就只懂得聲色犬馬。」
漢明帝對下面的官員非常嚴厲。漢明帝沒有他父親那樣的威信，靠他的威望駕馭自己父親那些老臣，顯然是不夠的。所以他對於官員是很苛刻的，這在兩漢諸帝中並不多見。公卿大臣經常會被斥罵，至於近臣尚書等，甚至會被皇帝打罵。有一次郎官藥崧因事觸怒了漢明帝，漢明帝親自拿個棍子就要打他。藥崧跑到一個床底下，漢明帝暴怒不已，大喊道：「小郎官，還不快點出來！」藥崧在床底下說道：「天子穆穆，諸侯煌煌。從來沒有聽說過天子還親自打人的！」就這樣，漢明帝才赦免了他。
漢明帝在位期間，對權貴也毫不容情，先後有多個駙馬被他殺掉。光武帝時期的重要功臣朱浮，永平年間被人告發，漢明帝毫不猶豫地殺掉了朱浮。
漢明帝在位期間，依然延續了光武帝時期的經濟政策，在限制豪強經濟的同時，輕徭薄賦，注重發展農業生產。漢明帝曾下令要求地方郡國將公田賞賜給生活無著的貧民。每當遇到水旱災害，漢明帝往往下詔救濟撫恤民眾。永平十八年（75年）四月，旱災持續嚴重，漢明帝認為是自己施政不當所致。他在詔書中對自己進行了反省，同時下令失去土地的流民如果願意重新上戶籍，可以得到賜爵，而且還下令撫恤鰥寡孤獨等弱勢群體。這份詔書中說：「自春已來，時雨不降，宿麥傷旱，秋種未下。政失厥中，憂懼而已。其賜天下男子爵，人二級，及流民無名數欲占者人一級，鰥寡孤獨篤癃貧不能自存者粟，人三斛，理寃獄，錄輕系。」（《後漢書》第123頁）即便是在豐收年景，他也在詔書里一再告誡，要注重農業生產。永平十年的詔書中就曾說道：「方盛夏長養之時，蕩滌宿惡，以報農功。百姓勉務桑稼，以備災害。吏敬厥職，無令愆墯。」（《後漢書》第113頁）因此漢明帝在位期間，生產力有所發展，一度糧價只有每斛三十個錢，社會矛盾有所緩和，民眾生活也有所改善。
漢明帝在位期間，國家的禮制建設也取得了比較明顯的成績。在帝制時代里，國家的禮制建設對於彰顯政權的合法性，提升帝王的權威，凝聚全國的人心，都具有非常重要的作用。光武帝即位後，也做了一些相應的工作。但畢竟光武帝前期主要精力放在統一戰爭上，後來則放在了恢復社會生產上，在國家禮制建設方面雖然取得了一點成績，但欠缺的依然很多。在光武帝的最後幾年，加強國家的禮制建設已經放在比較重要的位置，也開始有所舉措。不過，光武帝本人並沒有來得及看到禮制建設的成果就去世了。漢明帝繼位以後，繼續了光武帝末年加強國家禮制建設的政策，在很多方面都取得了明顯的進展。光武帝建武中元元年（56年）開始在洛陽修建明堂、辟雍等禮制建築，到漢明帝即位後，這些建築基本建成，國家的宗廟祭祀制度也基本完備。漢明帝不僅到明堂祭祀光武帝，而且還在辟雍行大射禮、養老禮。漢明帝還親自在辟雍講授儒家經典，以至於後來范曄在寫《後漢書》的時候感慨道：「濟濟乎，洋洋乎，盛於永平矣！」（《後漢書》第2546頁）
光武帝在位期間，把恢復社會經濟當成了頭等要務，所以在匈奴和西域問題上，基本採取穩健的策略，只要求邊境做好防守就行。後來匈奴內部分裂，南匈奴內附，光武帝與北匈奴之間也沒有徹底決裂。到了漢明帝時期，開始著手解決西域問題和匈奴問題了。永平十六年（73年），東漢大規模調集沿邊兵眾，派出奉車都尉竇固與騎都尉耿秉等會同南匈奴、鮮卑、烏桓等騎兵數萬人，兵分四路出擊匈奴。其中竇固在天山擊敗匈奴呼衍王部，斬首千餘級，追至蒲類海（今新疆巴里坤湖）。第二年冬十一月，竇固率領大軍由敦煌再出崑崙塞，在蒲類海上擊破白山的匈奴。擊退匈奴後，東漢打開了通往西域的門戶，開始向西域用兵。漢軍沿天山北麓以西，進攻車（gū）師後部，車師前王后王先後投降。至此，匈奴的勢力開始退出天山東麓，西域與漢朝斷絕關係六十五年後又復溝通。東漢政府設置西域都護及戊己校尉，鎮撫西域，抵禦北匈奴。正是在這樣的歷史背景下，班超踏上了西域的土地。
漢明帝的尊師重道在所有的帝王中也堪稱楷模。當他還是太子的時候，由著名學者桓榮傳授他《尚書》。等到他即位以後，依然以師傅之禮來尊崇桓榮。當時桓榮官居太常，漢明帝有一次來到太常府，讓桓榮坐在上位，而且身邊擺放矮几和拐杖，召集百官和桓榮的門生數百人，漢明帝還如同當年一樣以學生的身份聽桓榮講授。當有學生離開座位向漢明帝提出問題請教的時候，漢明帝總是謙虛地說：「有太師在這裡。」講授結束以後，漢明帝下令將宮中的日常飲食賞賜給桓榮。每當桓榮有病，漢明帝總是不停地派遣使者前往問候，負責宮中日常生活的官員太官和負責皇帝健康的官員太醫都被派到桓榮家裡。等桓榮病重的時候，桓榮向漢明帝上書辭讓自己所受的爵位和封國。漢明帝得到消息後，立即親自前往桓榮的家裡去探視。進入桓榮所居住的大街，漢明帝就下車，手拿著自己當年學習的經書進入桓榮家裡，表示自己是學生來看老師，並不是皇帝臨幸大臣家裡。漢明帝在桓榮的病床前，拉著桓榮的手，不禁潸然淚下。臨走的時候，漢明帝還賞賜了床褥、帷帳、刀劍、衣物等，過了許久才依依不捨地離開。從此後，前往探視桓榮的公卿大臣們，沒有一個人敢於乘車來到桓榮家門口了。等到桓榮去世以後，漢明帝親自穿上喪服前往送葬，在偃師首陽山賞賜給桓榮墓地，後來還封桓榮之子桓郁為侍中。
漢明帝也是一個比較節儉的人，他在給自己修建陵墓的時候下令，不要起墳頭，陵區也沒有修建圍牆，只是用籬笆簡單隔一下而已。他還下令，自己去世後，不要專門修建陵廟，神主藏在光烈皇后廟的更衣別室之中。
漢明帝也是一個非常勤勉的皇帝，他總是每天兩三更天才睡，一到五更天就早早地起來了。史書記載，在他統治之下，「吏稱其官，民安其業，遠近肅服，戶口滋殖」。（《後漢書》第124頁） i
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