作者：漢鼎好醫友
近年來，免疫療法為癌症治療帶來了新希望。這些新療法會激活人體免疫系統破壞癌變組織。
前兩代癌症免疫治療藥物主要由阻斷免疫檢查點的抗體組成，例如PD-1抑制劑。短短几年間，PD-1抑制劑已被FDA批准用於治療包括惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等在內的十餘種腫瘤。
而今，利用免疫激動劑抗體靶向共刺激受體也顯示出很大的希望。在已知屬於腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族(TNFRSF)的29種受體中，有6種受體--CD40、OX40、4-1BB(CD137)、CD27、GITR和CD30--主要作為免疫共刺激因子起作用，它們可以在許多類型的免疫細胞中表達，包括T細胞、B細胞、自然殺傷(NK)細胞和抗原呈遞細胞(APC)，並且可以驅動免疫細胞的功能、增殖和生存。
近期發表在《美國國家科學院院刊》(PNAS)上的一項新研究顯示，一種激活免疫細胞表面CD40受體的抗體，通過刺激自然殺傷T細胞的產生，在臨床前研究中顯示出了良好的效果。然而在隨後的臨床試驗中，該抗體的成功遠遠低於預期--只有不到20%的患者有反應。
巴塞爾大學的研究小組懷疑這是由腫瘤血管的性質導致的。他們觀察到抗CD40抗體的使用導致了殺傷T細胞的增加--但是這些只能在腫瘤外圍區域檢測到，而不能在腫瘤內部檢測到。研究負責人Abhishek Kashyap博士說：「通常，腫瘤血管滲漏或發育不良，因此，殺傷性T細胞無法進入其中。我們的假設是，只有在有足夠健康血管的情況下，殺傷細胞才能侵入腫瘤並摧毀它。」
於是，研究人員將抗CD40抗體與另外兩種能夠穩定腫瘤血管的抗血管生成抗體結合。其中一種是已被批准用於癌症治療的阿伐斯汀(Avastin)，而另一種仍處於臨床開發階段。然後，在幾種不同類型癌症的動物模型中測試了這種新的抗體組合，如結腸直腸癌、乳腺癌和皮膚癌。不出所料，這三種抗體的組合顯著改善了這些癌症的腫瘤組織破壞。
更詳細的分析表明，這種成功是基於預測的機制--兩種抗血管生成抗體的加入保證了腫瘤有更多完整的血管。意料之外的是，調查還顯示，抗體組合通過幾種方式非常有效地加強了免疫系統：例如，通過殺傷細胞更好地穿透腫瘤，以及通過在腫瘤微環境中促進對腫瘤有害的炎症反應。
Kashyap博士指出，這項研究結果說明了了解腫瘤生物學的重要性。他相信，「冷」腫瘤患者將從這種新的組合中獲益最多。
所謂「冷」腫瘤是由於各種原因而未被識別或未引起免疫系統強烈反應的癌症。一般認為，這類腫瘤病人單獨使用免疫治療，療效是不佳的。此前，科學家們就已提出聯合一些其他治療來讓腫瘤組織中聚集免疫細胞(也就是所謂的讓冷腫瘤變成熱腫瘤)的療法，包括病毒聯合PD-1，放療聯合免疫療法，納米粒子聯合免疫療法，以及重新編程腫瘤微環境等等。
而在這項研究中，「抗血管生成抗體可能會讓『冷』腫瘤變『熱』，這樣免疫治療的效果就會更好。」
根據Kashyap博士的說法，這項研究的力量不僅在於獲得增強的療效，還在於幾個不同的實驗室取得了相同的結果，包括巴塞爾大學醫院和瑞士蘇黎世羅氏創新中心。目前，在人類身上進行的幾項類似療法的早期臨床試驗也正在進行中。
參考資料：
https://medicalxpress.com/news/2019-12-combination-antibodies-significant-cancer-immunotherapy.html
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