獨家點評:2019年中國上市的10款抗癌新藥

咚咚腫瘤科 發佈 2020-01-06T08:54:45+00:00

據不完全統計,2019年國家藥監局累計批准了15款與癌症相關的新藥上市,其中包括:2款生物類似物(已經有進口藥上市,這次批准的是國內公司生產製造的類似產品),國產利妥昔和貝伐;2款適用於血液腫瘤的靶向藥——用於治療多發性骨髓瘤的CD38單抗(達雷妥尤單抗)和用於治療白血病的國產伊

據不完全統計,2019年國家藥監局累計批准了15款與癌症相關的新藥上市,其中包括:

  • 2款生物類似物(已經有進口藥上市,這次批准的是國內公司生產製造的類似產品),國產利妥昔和貝伐;
  • 2款適用於血液腫瘤的靶向藥——用於治療多發性骨髓瘤的CD38單抗(達雷妥尤單抗)和用於治療白血病的國產伊馬替尼(氟馬替尼);
  • 1款止吐藥:奈妥匹坦帕洛諾司瓊,用於治療化療引起的噁心和嘔吐;
  • 10款適用於實體瘤的抗癌新藥,本文將對這10款藥物做簡要的點評。

免疫治療:PD-L1抗體I藥、恆瑞PD-1抗體、百濟PD-1抗體

2018年,中國藥監局累計批准了4款PD-1抗體(K藥、O藥、君實和信達)上市,揭開了中國腫瘤免疫治療的序幕。

2019年,國家藥監局再次發威,批准了恆瑞和百濟的PD-1抗體以及進口的PD-L1抗體I藥在國內上市。

此外,2019年國家藥監局還為PD-1類藥物新增了不少適應症,其中K藥無疑是最大的贏家:K藥單藥被批准用於PD-L1表達超過1%的晚期非小細胞肺癌一線治療,K藥聯合化療被批准用於無EGFR、ALK突變的晚期非小細胞肺癌一線治療。另外,O藥也被批准用於晚期頭頸鱗癌的新適應症。

肺癌是發病率最高的癌症,晚期非小細胞肺癌的一線治療,是所有晚期實體瘤中市場最大的一個適應症,K藥贏得很徹底,實現了一線適應症的全覆蓋。對於K藥詳細的數據,歡迎大家複習:

在未來的兩三年、三五年內,可以預見是事情是:隨著越來越多的臨床試驗數據公布,進口和國產的PD-1抗體、PD-L1抗體將逐步進入中國市場,陸陸續續被批准用於各種各樣的腫瘤適應症,並且將會伴隨著醫保談判而逐步降價,最終惠及絕大多數中晚期實體瘤患者——這只是一個時間問題,大趨勢是板上釘釘的。

免疫治療不斷深入的同時,最深刻的改變,是醫學界對實體瘤的認識。在免疫治療出現之前,國內外的專家都不敢輕易提及治癒晚期實體瘤這樣的詞彙。但是PD-1抗體、PD-L1抗體的出現,以及越來越多的5年生存數據的公布(雙免疫治療用於晚期惡性黑色素瘤,5年生存率接近50%;PD-1抗體單藥用於晚期非小細胞肺癌,5年生存率為15%左右),學術界開始小心地探討「臨床治癒」中晚期實體瘤的可行性以及最佳方案。

在這一方面,PD-L1抗體I藥用於局部晚期非小細胞肺癌的巨大勝利,同樣可圈可點。在PD-L1抗體出現之前,局部晚期不可手術的非小細胞肺癌患者,接受規範的放化療綜合治療後,大約有20%-30%的患者可以實現長期生存(差不多接近「臨床治癒」的定義),而最新公布的I藥隨訪數據顯示:在傳統的放化療綜合治療結束後,加上為期1年的I藥鞏固治療,長期生存的患者比例有望提高10-15個百分點。這不是靶向治療或化療時代,僅僅推遲了疾病進展和患者死亡的時間,而是徹底提高了潛在的治癒率;這是這樣的巨大突破,讓我們有理由相信,在未來的5-10年里,免疫治療依然會是腫瘤學領域最亮眼的抗癌明星。

靶向治療:EGFR抑制劑達克替尼、PARP抑制劑尼拉帕利

2019年,國家藥監局還批准了一個二代EGFR靶向藥達克替尼上市。EGFR突變的晚期非小細胞肺癌已經有眾多靶向藥,一代靶向藥在國內有4個(易瑞沙、特羅凱、凱美鈉以及易瑞沙的仿製藥伊瑞可)、二代靶向藥有2個(阿法替尼、達克替尼)、三代靶向藥1個(國產的泰瑞沙預計會在2020年上半年上市)。

如此眾多的靶向藥可以備選,同時還有EGFR靶向藥聯合化療、EGFR靶向藥聯合貝伐/安羅替尼等抗血管生成藥物等組合療法,一時間給了病友太多的選項。

目前業內相對而言的共識是:對於經濟條件較好、合併腦轉移、19缺失突變的患者,優先推薦泰瑞沙作為一線治療的備選方案;對於L858R突變的患者,聯合化療或許是一線治療不錯的備選方案;對於合併腦轉移的患者,同步連用貝伐單抗,或許有一定的獲益。而達克替尼,作為一個二代靶向藥,需要與現有共識推薦的藥物競爭,患者和醫生的接受程度還需要時間檢驗,我們拭目以待。

2019年12月,國家藥監局批准了尼拉帕利上市,這是國內第二個批准上市的PARP抑制劑。參考國外的經驗,PARP抑制劑,尤其是尼拉帕利,對於即使是無BRCA突變的卵巢癌患者,只要是鉑類化療敏感的病人,用作維持治療,患者依然可以獲益,只是獲益的程度沒有突變型的病友那麼大罷了。

此外,BRCA突變,不僅見於卵巢癌和三陰性乳腺癌,胰腺癌、攝護腺癌甚至胃腸道腫瘤,也有不少是突變陽性的患者,PARP抑制劑是潛在的可以獲益的好藥。

除了BRCA突變,可以預測奧拉帕利、尼拉帕利等PARP抑制劑的療效,目前越來越多的研究證實:只要是同源重組缺陷(HRD)的患者,均可以從這類靶向藥中獲益。因此,對於有經濟條件的患者,除了檢測BRCA突變,還可以做一下專業的HRD檢測——HRD的實體瘤患者,都是未來潛在的奧拉帕利、尼拉帕利,可以適用的病友。

內分泌治療:第二代雄激素受體抑制劑恩雜魯胺、阿帕魯胺

上圖顯示的是目前在國外已經上市的三個第二代雄激素受體阻斷劑,從左到右分別是:恩雜魯胺、阿帕魯胺以及達洛魯胺。由於恩雜魯胺和阿帕魯胺樣子長得非常像,而達洛魯胺是結構完全不一樣但療效卻差不多的藥物,歐美的專家把這三個藥比作「2個蘋果和1根香蕉」。2019年,國家藥監局先後批准了「2個蘋果」在國內上市,或許在未來的兩三年里「1根香蕉」也會在國內上市。

攝護腺癌是一種特殊的實體瘤,與雄性激素的分泌和功能活躍密不可分。因此治療中晚期攝護腺癌的最關鍵策略,就是抑制雄激素的分泌和功能。雄激素主要由睪丸合成和分泌,另外還有非常少的部分是其他內分泌腺體合成。因此,通過手術切除睪丸是一種古老的治療攝護腺癌的手段(不過,由於眾所周知的原因,這種方式運用的越來越少了);而通過藥物達到類似的效果,越來越受到男同胞的歡迎。2019年,國家藥監局一口氣批准兩款雄激素受體阻斷劑上市,也算是給攝護腺癌患者的大禮包吧。

此外,還有一點值得一提的是,絕大多數實體瘤,單純有腫瘤標誌物的升高卻沒有影像學片子上腫瘤的進展,是不推薦改變治療方案、引入更強的藥物治療的。但是攝護腺癌是一個例外,對於局部晚期攝護腺癌患者,如果發現PSA倍增的時間短於10個月,那麼這部分患者已經被證明是未來將出現遠處轉移的高危人群,這個時候就可以加用恩雜魯胺、阿帕魯胺等藥物——這些藥物的更早干預(也就是說,當看到PSA快速升高,無需等到影像學片子證實腫瘤明顯進展,就開始用藥),可以將出現遠處轉移的平均時間從18個月左右延長到36-40個月左右,進而顯著地延長總生存期。但是,這樣的提前干預,在其他實體瘤(比如乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、腸癌等)均沒有先例,也不作為常規推薦。

新型化療藥:TAS-102、艾日布林

雖然,這幾年靶向藥、PD-1抗體、抗體耦聯藥物等新藥新技術不斷湧現,但其實化療藥也有新的發展。

2019年,國家藥監局就批准了兩款新的化療藥在國內上市,一個是用於消化道腫瘤的氟尿嘧啶類口服藥TAS-102(這個藥其實與卡培他濱、替吉奧、5-Fu,屬於同一類化療藥,且經過代謝後,在體內的抗癌活性成分是一樣的),一個是用於乳腺癌(以及潛在可用於部分軟組織肉瘤)的艾日布林。

新型化療藥的出現,給部分對原有藥物副作用不耐受或者原有藥物均耐藥的患者,帶來了多一個選擇,這方面未來依然值得關注。

對抗骨轉移:地諾單抗

晚期實體瘤合併骨轉移的患者,主要的治療手段是手術、放療(包括粒子植入)、全身藥物治療,以及作為輔助的保骨針。所謂保骨針,主要是一定程度阻止癌細胞進一步破壞骨頭、防止病理性骨折的發生,其本身的抗癌作用並不確切。

傳統上,常用的保骨針是雙磷酸鹽。但其實不少病友幾年前就可以通過各種渠道,使用療效更好的大分子單抗——地諾單抗。以骨轉移發生率最高的實體瘤之一,攝護腺癌為例,2011年就發表的三期臨床試驗對比了地諾單抗和常規的雙磷酸鹽在「保骨」方面的療效。

1904名患者,1:1分組,950名患者接受地諾單抗,951名患者接受雙磷酸鹽,研究終點是對比兩組發生「骨相關事件」(病理性骨折、骨轉移需要放療、骨轉移需要手術、脊髓壓迫等)的時間。結果顯示:使用地諾單抗組,平均可以維持20.7個月,不發生「骨相關事件」;而常用的雙磷酸鹽組,平均只能維持17.1個月;兩組的不良反應發生率基本相當。

晚期腫瘤病人,不僅要關注患者的生存期,還要關注病友的生活質量。2019年,國家藥監局正式批准了雖然沒有確切療效可以抗癌、但可以更高效「保骨」的新藥地諾單抗;同時還批准了可以更高效、更方便地止吐的新藥「奧康澤」。這些改變和進步,正是反映了政府和國內學術界對腫瘤病友生活質量的關注和重視。

2019年已經遠去,成果豐碩;2020年已經到來,期待更多新藥在國內上市(畢竟,依然有幾十個在國外已經上市、在國內尚未上市的抗癌新藥,以及眾多正在臨床試驗的潛在的抗癌明星),造福更多腫瘤病友。

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