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美國哈佛大學研究:腸道微生物、膽汁酸和免疫系統有三重相互作用

膽汁酸是由肝臟和膽囊攪出的溶解脂肪的汁液,但是除了消化,它還能在免疫和炎症中起作用嗎?根據《自然》雜誌發表的兩項哈佛醫學院的獨立研究,答案似乎是肯定的。

2020-01-06 02:30 / 12人閱讀過此篇文章  

膽汁酸是由肝臟和膽囊攪出的溶解脂肪的汁液,但是除了消化,它還能在免疫和炎症中起作用嗎?根據《自然》雜誌發表的兩項哈佛醫學院的獨立研究,答案似乎是肯定的。大家可以私信我回覆:糖尿病,申請加入糖尿病交流學習群,學習糖尿病管理與腸道菌群重建知識

一、研究發現膽汁酸調節炎症

兩項均在小鼠中進行的研究結果表明,膽汁酸可促進參與調節炎症並與腸道炎症狀況相關的幾種類型的T細胞的分化和活性,他們還揭示了腸道微生物對於將膽汁酸轉化為免疫信號分子至關重要。

這項工作提出了調節腸道炎症的可能治療途徑,這一過程是自身免疫疾病(例如炎症性腸病)發展的基礎,通常被稱為IBD。

二、膽汁酸通過與腸道中的免疫細胞相互作用來發揮其免疫調節作用

由免疫學家Jun Huh領導的第一項研究於11月27日發表在《自然》雜誌上,揭示了膽汁酸通過與腸道中的免疫細胞相互作用來發揮其免疫調節作用。一旦膽汁酸離開膽囊並完成其溶解脂肪的作用,它們就會沿著消化道進入消化道,在那裡腸道細菌將它們修飾成免疫調節分子。然後,修飾的膽汁酸激活兩類免疫細胞:調節性T細胞(Tregs)和效應物輔助性T細胞,特別是Th17,它們各自通過抑制或促進炎症來調節免疫應答。

在正常情況下,促炎性Th17細胞和抗炎性Treg細胞的水平相互平衡,從而在不引起過多破壞組織的炎症的情況下,保持了一定程度的針對病原體的保護,這些細胞在腸道感染中起關鍵作用。Th17細胞點燃炎症以平息感染,而威脅消除後,Tregs抑制炎症。不受限制的Th17活性還可以導致異常炎症,從而促進自身免疫性疾病並損害腸道。

在他們的實驗中,研究人員使用了未分化的或幼稚的小鼠T細胞,一次將其暴露於多種膽汁酸代謝產物中。實驗表明,兩個單獨的膽汁酸分子對T細胞產生不同的作用-一個分子促進Treg分化,而另一個分子抑制Th17細胞分化。當研究人員將每種分子施用於小鼠時,他們觀察到動物的Th17和Treg細胞相應地下降和上升。此外,研究人員發現人類糞便中也存在這兩種膽汁酸副產物,包括IBD患者的糞便-這一發現表明人類體內也存在相同的機制

「我們的發現確定了腸道免疫的重要調節機制,表明腸道中的微生物可以修飾膽汁酸並將其轉變為炎症調節劑。」

HMS Blavatnik研究所免疫學助理教授Jun Huh

如果在進一步的研究中得到證實,則該結果可為靶向Treg和Th17細胞的小分子療法的開發提供信息,以控制炎症並治療影響腸道的自身免疫性疾病。

三、腸道微生物和飲食可以協同作用影響免疫T細胞

第二項研究於12月25日在《自然》雜誌上發表,由丹尼斯·卡斯珀(Dennis Kasper)領導,重點研究了由於暴露於腸道微生物而在結腸中產生的抑制炎症的調節性T細胞或Treg的子集。相反,大多數其他免疫細胞起源於胸腺。

結腸調節性T細胞(結腸Tregs)水平低與自身免疫性疾病(如IBD和克羅恩氏病)的發展有關。

卡斯珀(Kasper)的實驗表明,腸道微生物和飲食可以協同作用來修飾膽汁酸,進而影響小鼠結腸Treg的水平。他們還表明,由於缺乏膽汁酸或膽汁酸傳感器不足而誘導的Treg細胞水平低下,使動物易於發展為炎症性結腸炎-一種類似於人IBD的疾病。

四、腸道微生物和食物來源的膽汁酸都需要調節免疫細胞水平

為了檢驗腸道細菌將對食物產生的源自食物的膽汁酸轉化為免疫信號分子的假設,研究人員沉默了各種腸道微生物中的膽汁酸轉化基因,然後將經過修飾和未經修飾的微生物都放入了專門飼養的無菌的小鼠體內,沒有膽汁酸轉化基因的微生物占據的動物的Treg細胞水平明顯降低。然後,研究人員用營養豐富的食物或少量食物餵養動物。

與進食豐富食物的小鼠相比,腸道中微生物種群正常的少量食物的動物,其結腸Tregs水平和膽汁酸水平較低。然而,具有無菌腸道的動物接受豐富的食物後,其Treg細胞水平也較低-這一發現表明,腸道微生物和食物來源的膽汁酸都需要調節免疫細胞水平。

五、膽汁酸在Treg調節、腸道炎症和結腸炎風險中起關鍵作用

為了測試膽汁酸是否直接參與免疫細胞的調節,研究人員隨後將各種膽汁酸分子與Treg細胞水平低且飲食少的動物的飲用水混合。幾周後,這些動物的炎症抑制Treg細胞水平增加。

在最後一步,研究人員給三組小鼠合成了一種誘導結腸炎的化合物。一組接受最低限度的飲食,另一組獲得營養豐富的膳食,第三組獲得最低限度的食物並喝水並補充膽汁酸分子。如預期的那樣,僅飼餵少量飲食而不添加膽汁酸分子的小鼠發展為結腸炎。實驗證實膽汁酸在Treg調節,腸道炎症和結腸炎風險中起關鍵作用。

六、腸道細菌作為調節疾病風險的一種方法是合理的

HMS Blavatnik研究所免疫學教授卡斯珀說:「我們的研究結果表明,腸道微生物、膽汁酸和免疫系統之間存在著三重相互作用。重要的是,我們的工作表明,考慮利用某些腸道細菌作為調節疾病風險的一種方法是合理的。」

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