腎結石的發生率正在迅速增加，其中80%左右的腎結石為草酸鈣結石。高草酸尿症是指尿液中草酸過量，是草酸鈣腎結石的主要誘因。一部分草酸是在肝臟中內源性產生的，是正常新陳代謝的一部分；同時，腸道也會從含草酸的食物中吸收草酸。我們許多人每天從飲食中攝入大量的草酸並具有潛在的腎毒性，但是我們自身並不能產生代謝這種化合物的酶，而是部分依賴於腸道內的細菌代謝，從而減少草酸的吸收和尿液排出。
腸道在草酸的代謝中起著非常重要的作用，能夠影響它隨尿液的排出和腎結石的形成。首先，飲食中草酸與鈣攝入的最佳比例有利於草酸鈣複合物在腸腔內的形成，阻止腸道的吸收和腎臟排出的增加，從而抑制腎結石的形成；第二，內源性草酸分泌進入腸腔可以防止高草酸尿症的發生；第三，腸道中草酸降解菌的存在可能會阻礙草酸的吸收。這些機制的不平衡可能導致腎結石形成的風險增加。
腸道菌群在腸道與腎臟之間的相互聯繫（腸腎軸）中發揮重要作用。腸道細菌與腎結石之間的直接聯繫是在發現產甲酸草酸桿菌（Oxalobacter formigenes）之後提出的。這種腸道共生細菌利用草酸作為其主要的營養來源，是一種隸屬於變形菌門的革蘭氏陰性厭氧菌，它們能夠通過表達草醯輔酶A脫羧酶和甲醯輔酶A轉移酶，快速降解高濃度的草酸並阻止其吸收進入血液循環。這種以草酸為主要能量來源的細菌已經從沒有腎結石的健康受試者糞便中分離出來，它的存在與尿液中草酸排出量減少有關。因此，糞便樣本中產甲酸草酸桿菌的缺失被一度認為是腎結石形成的危險因素之一。
然而，臨床研究得到了有爭議的結果。事實上，許多研究調查了復發性腎結石形成者和沒有結石的健康受試者的產甲酸草酸桿菌的定植情況，結果表明，單是產甲酸草酸桿菌的缺失並不是引起腎結石的原因，因為一些復發性腎結石形成者也是有產甲酸草酸桿菌定植的，而一些沒有結石的健康受試者卻沒有它們定植。同時，在一項涉及原發性高草酸尿症患者的臨床試驗中，連續8周每天補充產甲酸草酸桿菌以及其它經過基因改造具有草酸降解功能的益生菌菌株，雖然可以檢測到這些細菌在腸道的定植，但是並不總是能夠顯著減少尿液中草酸的排出量。因此，除了產甲酸草酸桿菌以外，可能還有許多其它細菌物種在預防腎結石中發揮重要作用。
腸道菌群是一個複雜的生態系統，大量的細菌物種彼此之間建立起複雜的功能網絡。雖然草酸桿菌具有相關的代謝功能，但它代表的只是腸道菌群中相對豐度很低的一個組成部分，而不是微生物群落的核心組成部分。隨著測序技術的進步，過去的幾年中，許多研究使用宏基因組學的方法試圖更全面地了解腸道菌群與腎結石形成之間的關係。與健康受試者相比，結石形成者的糞便菌群多樣性較低，腸道菌群組成也存在明顯的差異。雖然不同的研究所發現的差異菌群不完全一致，然而，多項研究在結石形成者中都發現人類腸道菌群中最主要的短鏈脂肪酸產生菌之一的普氏棲糞桿菌選擇性減少，而且這一現象與包括飲食習慣在內的協變量無關。其它一些在結石形成者中明顯減少的細菌包括普氏菌屬、戴阿利斯特菌屬、多爾氏菌屬和腸桿菌屬，這表明腸腎軸可能不僅僅依賴於草酸桿菌的存在。相反，在好幾項研究中，健康受試者和腎結石患者之間的草酸桿菌相對豐度甚至沒有發現顯著差異，且與尿液草酸的排出量無關。
從功能角度來看，健康受試者的腸道菌群擁有更高的草酸降解功能，而且這些功能存在於一些具有草酸代謝能力但以前未知的細菌類群中，包括大腸桿菌和愛格士氏菌。一些具有草酸降解功能的細菌類群在患有高草酸尿症的結石形成者中也明顯富集，這可能是為了應對內源性草酸產生的增加，腸道菌群發生的繼發性改變。
因此，腸道菌群與腎結石之間的關係不只是簡單的局限於產甲酸草酸桿菌。事實上，草酸桿菌可能與大量其它細菌為伍，在腸道菌群中總體上占有較高的比例，並表現出一定程度的草酸降解能力。腸道菌群失調，比如這些細菌類群的選擇性減少，可能促進草酸的吸收，導致高草酸尿症和腎結石的形成。
美國克利夫蘭醫學中心的研究人員通過宏基因組測序發現一個與產甲酸草酸桿菌共同存在的細菌網絡，其中一些細菌類群，比如瘤胃球菌和顫螺菌，而不是草酸桿菌，在健康受試者中明顯高於腎結石形成者，說明它們在草酸代謝中也發揮積極作用。這一細菌類群與白喉林鼠的腸道菌群主要組成部分重疊，這是自然界已知的最有效的草酸降解微生物生態系統。因此，健康的胃腸道草酸平衡不僅僅是產甲酸草酸桿菌單獨作用的結果，而是包括瘤胃球菌屬和顫螺菌屬細菌在內的多種細菌共同作用的結果，這才符合腸道細菌之間高度共生的本質。
腸腎軸在決定尿液草酸排出和最終的結石形成中具有重要作用。健康人群中存在一個細菌網絡與產甲酸草酸桿菌共存，並可能通過刺激草酸降解而與之形成功能關係。這一細菌網絡在腎結石患者中發生了改變，或者在一定程度上變得沒有那麼有效。
這也有助於解釋為什麼以前使用具有草酸降解功能的益生菌的干預研究結果不總是盡如人意。也許單單是基於產甲酸草酸桿菌的益生菌不能永久地在腸道菌群中定植並發揮其降解草酸的潛力，更重要的是需要建立一個草酸降解細菌的共生網絡。所以，針對限制腸道草酸吸收的干預措施應充分考慮腸道菌群的複雜性，而不是僅僅依賴於一種細菌。
綜上所述，如果草酸桿菌曾被認為是腸道菌群中降解草酸的無可爭議的「君主」，那麼現在我們應該知道的是，它的身邊還有一群「大臣」在支持著它。腸腎軸的故事遠遠不只草酸桿菌這麼簡單，在通過腸道菌群讓腎結石患者真正受益之前，還有許多故事等待著我們去發掘。
參考文獻：
1. Tang R, Jiang Y, Tan A, et al. 16S rRNA gene sequencing reveals altered composition of gut microbiota in individuals with kidney stones. Urolithiasis. 2018;46:503–514.
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