2019乳腺癌治療進展年度回顧暨北方沙龍冬季論壇於2020年1月3日-4日在北京召開。本次會議由北京醫學會乳腺疾病分會、中國臨床腫瘤學會專家委員會、北京醫學獎勵基金會和背景乳腺疾病防治學會聯合舉辦，主題為年度進展回顧和指南修訂。會議期間，中山大學孫逸仙紀念醫院的劉強教授對HER2陽性乳腺癌新輔助/輔助治療進展進行了梳理和回顧。詳情如下：
HER2陽性早期乳腺癌全面進入靶向時代
曲妥珠單抗的成功，將HER2陽性早期乳腺癌原本最高的復發風險降到了普通乳腺癌的水平，讓我們不再談HER2而色變，但HER2陽性早期乳腺癌的預後仍有待提高。
乳腺癌的新輔助治療
相對於傳統術後輔助治療，手術前的全身輔助治療即新輔助治療是一種新模式。其優點包括更早的全身治療、使腫瘤降期、提供長期預後的預估指標、獲得體內藥敏信息指導用藥。
HER2陽性乳腺癌新輔助治療的目的
一是提高保乳保腋窩的機會；二是科學算命：預知患者的長期預後信息；三是精準治療：了解患者個體對於治療方案的敏感性，以制定個體化的治療策略。
精準扶貧：篩選高危患者加強治療
未取得PCR的HER2陽性患者復發率高，輔助治療選擇T-DM1可明顯改善預後。對於HER2陽性早期乳腺癌，新輔助治療後未達到pCR患者的復發或死亡風險明顯高於新輔助治療實現pCR的患者。
KATHERINE研究顯示：中位隨訪41個月時，T-DM1對比曲妥珠單抗顯著降低了50%的復發風險，T-DM1顯著增加了11.3%的IDFS絕對獲益。2019年EMSO ASIA大會上公布了KATHERINE研究中國人群數據分析，結果顯示，新輔助治療non-pCR的HER2陽性乳腺癌患者中使用強化T-DM1輔助治療，3年iDFS絕對獲益達到13.4%（HR 0.57）。
HER2陽性乳腺癌優選新輔助治療
優選新輔助治療的原因有三：PCR率高，提高保乳保腋窩的機會；可預知患者的預後信息；了解患者的個體對於治療方案的敏感性，以制定個體化的治療策略。
HER2陽性早期乳腺癌：新輔助 vs 輔助治療
低危HER2陽性早期乳腺癌無需過強的輔助治療，亦無需新輔助治療。
如果沒有淋巴結轉移，腫瘤小於2cm，預計復發風險低，術後輔助治療只需wPH或4TcH，應優選手術，再術後輔助治療。
如果有淋巴結轉移或腫瘤大於2-3cm，預計復發風險中到高危，術後輔助治療需要6TCH(P)或4EC-4TH(P)，應優選新輔助治療，之後手術治療，在根據腫瘤殘留情況決定術後輔助治療方案。
ATEMPT研究旨在評估T-DM1對比TH（紫杉醇+曲妥珠單抗）輔助治療是否具有更低的毒性，以及是否與I期HER2 +乳腺癌臨床可接受的無病生存期（DFS）相關。2019年SABCS大會上的結果顯示，中位隨訪3年時，T-DM1組和TH組分別有11例和6例 DFS事件發生，3年DFS率分別為97.7%和92.8%。本研究首次報導了T-DM1單藥用於I期HER2+乳腺癌的輔助治療。在研究的人群中，T-DM1的復發率很低，T-DM1組的CRT顯著少於TH組，但未達到預設的毒性能相對降低40%。
PCR是否應是新輔助的主要追求目標仍存在爭議
認為PCR是目標的原因主要有三方面：一是最大程度地縮小腫瘤，最大化保乳保腋窩率，減少手術創傷；二是未來得到一個可預知的良好預後；三是指導術後輔助治療的依據。反之，不同意PCR是主要目標的原因有：提高生存率才是治療的主要目的；PCR不代表不會復發；見好就收，適可而止，減少系統治療帶來的副作用。但矛盾是對立統一的，應儘量使用既定的標準治療，不同患者有不一樣的臨床目的，對於中危患者，應儘量完成標準治療，不輕易縮短標準治療。
HER2陽性乳腺癌新輔助雙靶的選擇
III期NeoALTTO旨在探索pCR和非pCR的HER2陽性乳腺癌患者的RFS和OS的結果。最終結果顯示，拉帕替尼、曲妥珠單抗、和聯合組的3年RFS分別為78%、76%和84%。拉帕替尼和曲妥珠單抗組的RFS無差異（HR =1.06，P =0.81），聯合治療組與曲妥珠單抗組也無差異（HR = 0.78，P =0.33）。雖然不同單藥或聯合治療組間的RFS和OS無差異，但研究證實，新輔助治療獲pCR患者的RFS和OS較非pCR者有所改善，與未獲pCR的患者相比，pCR患者的3年RFS改善（HR=0.38，P=0.0003），OS也明顯改善（HR=0.35，P=0.005）。
NeoSphere研究早期結果證實化療聯合曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗方案優於化療聯合曲妥珠單抗方案，前者可以更好的提高pCR，基於此，曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗聯合方案獲批用於高風險HER2陽性乳腺癌的新輔助治療，NeoSphere研究的五年隨訪顯示，無論是否達到pCR，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗均能改善患者PFS和DFS。
APHINITY研究旨在評估曲妥珠單抗+化療±帕妥珠單抗用於HER2陽性可手術乳腺癌患者的療效。初次分析時（截止日期2016年12月19日），中位隨訪時間為45.4個月，在意向治療(ITT)人群中，帕妥珠單抗組預計3年無浸潤性疾病生存率（iDFS)為94.1%，安慰劑組為93.2%(HR= 0.81，P = 0.045)，而這種獲益在淋巴結陽性（HR=0.77）和激素受體（HR）陽性患者（HR=0.76）中更明顯，2019年SABCS大會上公布了6年隨訪數據，中位隨訪時間為74.1個月(截止日期2019年6月19日)，ITT人群中，兩組的6年iDFS率分別為90.6%和87.8%，淋巴結陽性患者還是能從聯合組中繼續獲益（HR=0.72），6年IDFS率為4.5%。而淋巴結陰性患者IDFS的HR為1.02。同樣，HR陽性患者繼續能從聯合組中獲益（HR=0.73）。HR陰性患者的IDFS HR為0.83。
如何根據新輔助反應選擇升級或降級治療
KATHERINE研究：非PCR患者輔助升級到T-DM1顯著降低復發率，該方案已獲NMPA和FDA批准，但該治療的腦轉移比例未降低，高達5.9%。
降級需謹慎：即使pCR，仍有相當一部分患者復發轉移。
HER2陽性乳腺癌靶向治療時代的展望
單克隆抗體：曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、margetuximab、Patritumumab
雙特異性抗體：ZW25、MCLA 128、GBR1302
小分子抑制劑：拉帕替尼、來那替尼、pyrotinb、tucatinib、Poziotinib、阿法替尼、TAS 0728
抗體偶聯藥物：T-DM1、MM302X、Pf06804103、A166
總結
HER2陽性早期乳腺癌治療方案的困惑：
是否所有HER2陽性均應優選新輔助？中高危
PCR是否應是新輔助的主要追求目標？是，也不是
雙靶的選擇？曲妥珠單抗+帕妥珠單抗目前最優
如何根據新輔助反應選擇升級或降級治療？升級T-DM1，降級需謹慎