作者簡介
中山大學腫瘤醫院結直腸科副主任，主任醫師。中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事、副秘書長、青年專家委員會前任主任委員，CSCO結直腸癌專家委員會常委，CSCO結直腸癌指南專家組秘書、執筆人，亞洲臨床腫瘤學聯盟（FACO）副秘書長，2015-2017年美國臨床腫瘤學會（ASCO）學術委員會委員。第三屆「國之名醫·優秀風範」獲獎者。CSCO腫瘤微創外科專家委員會副主任委員，中國醫師協會結直腸外科醫師分會常務委員，中國研究型醫院學會腫瘤MDT專委會副主任委員，國際肝膽胰協會轉移性肝癌專委會副主任委員，中國醫師協會結直腸腫瘤專委會肝轉移分會副主任委員，美國臨床腫瘤學（ASCO
）會員。第四屆廣東省抗癌協會大腸癌專業委員會主任委員。《中華胃腸外科雜誌》編委，《腫瘤綜合治療電子雜誌》編委，《癌症》雜誌特約審稿專家，《腫瘤研究與臨床》雜誌特約審稿專家，Annals of Oncology雜誌結直腸癌中文版編委，The
Oncologist雜誌中文版編委。擅長結直腸癌常規微創手術、復發性/難治性病例聯合臟器切除術等外科治療，對局部進展期直腸癌、肝轉移為代表的轉移性結直腸癌的綜合診療具有比較科學和先進的策略思想，得到國內同行的普遍認可。近10餘年來一直致力於在國內推廣美國NCCN指南和歐洲ESMO結直腸癌指南，團隊翻譯的上述指南是國內同行最喜歡的參考書之一。是首批受聘為ASCO學術委員會國際委員的中國胃腸腫瘤醫生。
2019年結直腸癌治療進展盤點
陳功（中山大學腫瘤醫院 結直腸科，廣州 510060）
一年到頭了，總是要對過去的這一年做些總結、盤點，那麼，在過去的2019年，結直腸癌領域的治療有哪些值得我們記住的治療進展呢？尤其是那些已經或即將改變我們臨床實踐的進展。
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早期疾病篇：I~III期結直腸癌治療的進展
1.1 手術相關進展
（1）TaTME手術惹爭議
TaTME（Trans-anal Total Mesorectal Excision）手術一經問世即爭議不斷，作為一種新型的手術方式，近些年在創新乏力的現代結直腸外科手術領域受到了熱捧，但對該種新型手術方式的爭議也是很多的，其中一個就是早期打開腫瘤所在腸腔帶來的腫瘤學不可預測的負性影響， 2019年挪威在全國層面暫停TaTME手術而一石激起千層浪，更是將這種爭議推到高潮。
2019年11月12日，《英國外科雜誌》在線報導了挪威的一個全國性登記研究資料1，引起掀然大波。該研究記錄所有接受TaTME患者的數據，並與挪威結直腸癌註冊中心（NCCR）和挪威胃腸外科註冊中心（NoRGast）的國家隊列進行比較。研究顯示2014年10月至2018年10月間，有157例直腸癌患者接受了TaTME手術。局部復發率為12/157例（7.6％）；8例局部復發為多灶性或廣泛性。預計TaTME的局部復發率在2.4年時為11.6％（95％CI：6.6~19.9），而在NCCR為2.4％（95％CI：1.4~4.3）（P<0.001）。調整後的危險比為6.71，遠遠高於常規TME手術。TaTME隊列的吻合口漏（8.4%）和永久造口率（24.8%）也高於常規手術。鑒於該技術推廣的困難性（七家醫院中有三家在進行了總計五次手術後放棄了TaTME）以及目前已經顯示出來的顯著的腫瘤局部復發趨勢，挪威在全國範圍內暫停了TaTME。
比較重要的是挪威的這項研究分析了既往業界公認的可能會影響療效的常見因素：學習曲線、CRM（環周切緣）陽性率、術前新輔助化療。該研究發現儘管TaTME的CRM陽性率（12.7%）高於其他研究，但仍有2/3的局部復發是發生在CRM陰性的R0切除之後，提示除了CRM以外，其他機制可能也導致了腫瘤的高局部復發率。學習曲線也存在類似現象，腫瘤的局部復發在TaTME手術量大的各中心之間發生均衡分布，且在治療系列中更晚的時間發生，均表明學習曲線的重要性不如某些人預期那樣。文章認為必須縮短用於治療腫瘤新術式的學習曲線，而且學習曲線不能再作為新手術療效不佳的合理藉口。
文章推測可能的增加腫瘤復發的額外機制是TaTME手術在直腸腔內荷包線閉合之前的腫瘤暴露問題，以及縫合線必須絕對密封直腸以防止氣體或被腫瘤細胞污染的液體泄漏的問題。有意思的是，在挪威TaTME研究中術前新輔助治療的比例顯著低於常規TME隊列（21%∶45%~70%），而12例腫瘤復發的患者中，僅1例接受了新輔助治療，文章認為新輔助治療可防止腫瘤細胞種植，從而降低復發風險。
總之，挪威的這項研究認為，即使是經驗豐富的大腸外科醫生，也都開展過TaTME手術，但結果均不成功。問題的真正所在似乎不是學習曲線現象，而可能是手術方式（而不是培訓）本身。
TaTME目前在國內外科界也是很熱門的話題，儘管筆者本人及所在中心尚未開展，但我相信該術式對部分困難骨盆的低位直腸癌患者，應該還是有優勢的，不會將它一棒子打死。起碼在主觀意願來說，我本人是肯定要去學習和掌握這門技術的。
挪威研究給我更大震撼的是人家如何在國家層面對一種新技術的開展進行監管、稽查，勇於直面引進和實施新手術技術的一些基本挑戰2，確保一項技術真的能造福患者，而不是單純的為技術而技術、為創新而創新，這方面，我們差的實在太遠了。
（2）老話題新爭議-直腸癌側方淋巴結清掃
直腸癌側方淋巴結一般指髂總血管、髂外血管、髂內血管及閉孔區的淋巴結，在AJCC/UICC的TNM分期系統里，除了髂內血管旁淋巴結屬於區域淋巴結（N）以外，其他的側方淋巴結均屬於遠處轉移（M）範疇。當然，日本的大腸癌規約則認為側方淋巴結均不屬於遠處轉移。而在ESMO的直腸癌診療指南中，直腸癌的局部復發危險度分級中，側方淋巴結轉移則被歸為危險度最高的「極差組（Ugly）」。
直腸癌側方淋巴結清掃的問題，一直是外科領域頗有爭議的話題，儘管在2019年該領域並沒有什麼有影響的研究問世，但鑒於國內幾乎每一個大型的學術會議都在討論這個問題，還是把這個話題列為2019年的年度進展。
目前國內業界存在的爭議話題主要是兩個：第一，中低位進展期（II/III期）直腸癌應不應該做預防性清掃，也就是沒有明確的影像學轉移徵象時的清掃手術。第二，發生側方淋巴結轉移時，如何布局放化療與手術清掃的關係和順序。此外，國內業界還普遍存在一個誤解，那就是日本指南推薦清掃而不推薦放化療（CRT），而歐美指南不推薦清掃。
而事實上從2019版日本大腸癌協會的指南可以看出，在日本確實推薦對腫瘤下緣位於腹膜返折以下的中低位II/III期直腸癌進行常規側方淋巴結清掃，但同時也推薦對這部分患者進行術前同步放化療。遺憾的是，日本指南里沒有對放化療和側方淋巴結清掃的順序交代清楚，從字面意思理解，「術前新輔助放化療」那應該是在所有手術治療前開始的治療。可見，在日本，外科醫生對指南的遵守也是選擇性的。
那麼，歐美指南真的就不推薦側方清掃了嗎？事實並非完全如此，確實，不管是NCCN（美國國家癌症綜合網絡）還是ESMO的直腸癌指南，均不推薦對影像學陰性的直腸癌進行常規側方淋巴結清掃，也即不行預防性清掃，這是與日本指南唯一的區別。而2017版的ESMO直腸癌指南3是如此描述該問題的，「在歐洲，很少實施側方淋巴結清掃術，除非放化療後影像學檢查懷疑仍存在受累，表現為側方淋巴結增大持續存在」，也就是說，ESMO指南不推薦常規預防性清掃，而一旦存在側方淋巴結轉移時，應先行術前CRT治療，然後對仍然存在的側方淋巴結進行清掃。NCCN指南也一直在其「手術原則」中強調「任何懷疑或肯定的轉移淋巴結都必須被清除才能稱之為根治性手術」。可見，歐美主流指南對於側方淋巴結轉移也是推薦要清掃的，只是均推薦先行放化療再清掃，對於預防性清掃則不推薦。
2019年10月，中國專家專門針對此問題發布共識4，其核心內容與歐美指南類似，主要內容包括：對影像學側方無可見淋巴結或淋巴結未達臨床疑診標準的患者，不推薦常規行預防性清掃; 對符合臨床疑診標準的中低位直腸癌患者，推薦採用新輔助放化療聯合側方淋巴結清掃的策略。推薦對新輔助放化療後淋巴結消失或縮小顯著的患者，施行側方清掃或採用嚴密觀察隨訪的策略。對符合臨床診斷標準的側方淋巴結轉移患者，應常規採用新輔助放化療聯合側方清掃的策略。這也代表了目前國內結直腸外科界的主流觀點。
1.2 新輔助治療相關進展
（1）局部進展期直腸癌術前同步放化療模式優化
口服卡培他濱或持續靜脈輸注小劑量5-FU是目前CRT模式中的標準化療類型，為了提高療效，業界嘗試很多新型化療模式，在CRT中加入第二個藥物來提高療效，其中研究得最多的是奧沙利鉑和伊立替康。
在2018年的年終盤點（點擊直接跳轉）中，我已經詳細解讀了基於FOWARC研究和中山大學腫瘤醫院臨床實踐數據得出的關於奧沙利鉑同步CRT的一些觀點：如果治療的目標是爭取最大限度腫瘤退縮（也即追求pCR或TRG）以達到保全括約肌功能，則值得重新審視奧沙利鉑的價值，此時應該把奧沙利鉑當做標準全身化療模式而不是放療增敏劑的模式（每周一次，每次50~60 mg/m2）來使用。
2019年報導的CinClare研究5再次看到在標準CRT中加入第二個藥物伊立替康的價值：對比卡培他濱單藥的CRT，65或80 mg2/周的伊立替康加入後將pCR從17.5%提高到33.8%（P=0.001）。和其他類似研究相比較，CinClare研究中伊立替康採用的劑量較高，這可能也是得出pCR陽性結果的一個主要原因。
總之，在CRT中加入第二個藥物的問題，儘管國際上目前不主張使用，但筆者的觀點是不能一概否定其價值。縱觀今年奧沙利鉑和伊立替康的研究數據可以發現，只有將全身治療有效的化療藥物/方案和放療聯合，才能提高療效。不管是5-FU、卡培他濱還是伊立替康，單藥治療也是有效的，因此，上述藥物均能和放療聯合產生協同效應；而奧沙利鉑單藥治療，即使是每周一次50-60 mg2奧沙利鉑的用法也難以提高療效，而換為標準的全身化療模式mFOLFOX6或CAPOX，就產生了很好的協同效應。這對於那些需要通過顯著腫瘤退縮來改變手術方式或者達到cCR後採取W&W策略的低位/極低位直腸癌患者來說無疑是極其重要的。
（2）局部進展期結腸癌的新輔助化療
和局部進展期直腸癌不同，局部進展期結腸癌的新輔助治療研究開展較少，2019年公布結果的歐洲FOxTROT是迄今為止最大型的針對局部進展期結腸癌新輔助化療的國際多中心隨機對照研究6。納入CT判斷為可手術、非梗阻性結腸癌、 cT3~4N0~2M0患者，術前給予6周的新輔助化療（CAPOX 2療程或FOLFOX 3療程），療效的主要研究終點為2年腫瘤復發率，結果顯示，新輔助治療組減少了腫瘤復發（17.2%減少到13.6%），但未達統計學顯著性差異，HR=0.75，95%CI：0.55~1.04，P=0.08。但新輔助化療確實提高了R0切除率（95.2%∶88.9%，P=0.001）。
可見，對於絕大多數可切除局部進展期結腸癌，目前新輔助治療仍然屬於研究範疇，標準的臨床實踐依然還是直接手術，因為新輔助治療最大的問題還是術前分期的準確性以及由此而帶來的過度治療問題。但FOxTROT研究中確實看到新輔助治療能增加外科的R0切除率，因此，在臨床實踐中加入基於術前基線CT檢查判斷、外科對R0切除有擔憂的情況下，可以採用術前新輔助化療來提高R0切除率，尤其在一些無法擴大手術切緣的特殊/困難部位，例如胰腺、十二指腸、髂血管等處。
FOxTROT研究提供的另外一個重要信息就是dMMR/MSI-H亞組分析的結果，新輔助治療後dMMR組儘管和pMMR組獲得了類似的pCR率，但大多數腫瘤（73.6%）均無病理退縮。2年腫瘤學療效分析顯示pMMR組新輔助治療獲益的HR為0.69（95%CI：0.47~1.00），而dMMR組無生存獲益。這些信息將為未來MSI-H的II/III期結腸癌圍術期化療提供重要的參考信息。
1.3 高危II期的術後輔助化療療程
高危II期結腸癌的輔助化療，一般按照III期結腸癌來進行。MOSAIC研究是IDEA研究之前唯一一個輔助化療研究中前瞻性設計了高危II期亞組，並發現高危II期患者經奧沙利鉑輔助化療的5年DFS獲益和III期患者一樣，達到了7.7%。從此國內外各大指南，包括NCCN、ESMO及CSCO不但推薦高危II期要接受輔助化療，而且均推薦含奧沙利鉑的方案化療。2017年IDEA研究公布III期疾病的結果後，使得該群體患者的輔助化療策略逐漸明朗，即根據危險度和方案決定採取3個月或6個月的奧沙利鉑輔助化療療程。但未披露的高危II期的結果，給臨床治療帶來了一定的困擾。
2019年公布的IDEA研究7高危II期結腸癌數據給該領域提供了新的證據。3723例高危II期的ITT人群主要終點3年DFS為陰性結果（80.7%∶84.0%，HR=1.17，80%CI：1.05~1.31，非劣效性檢驗P=0.3851），提示6個月化療優於3個月。和III期IDEA結果一樣，方案的選擇與療效有關。CAPOX方案3年DFS分別為81.7%∶82.0%，HR=1.018，FOLFOX方案則為79.2%∶86.5%，HR=1.408；方案間交互作用檢驗P=0.07，說明方案選擇與療效存在明顯關係。除此以外，不同的高危因素也有不同：對T1-T3的高危II期結腸癌，6個月化療優於3個月。
本次結果的公布，對臨床實踐幫助很大，簡而言之，還是可以按照III期疾病來治療高危II期患者：方案與療效相關，選擇CAPOX方案時，3個月療程與6個月非劣效，而選擇FOLFOX方案時，3個月劣效於6個月。
但在2019年ESMO年會特別專場——「II期結腸癌的輔助化療時程」，與會專家達成共識，對於高危II期結腸癌的輔助化療，只推薦3個月的CAPOX或6個月的單藥氟化嘧啶8。
在高危II期的輔助化療決策中，還有一個充滿爭議的話題，那就是當患者腫瘤是MSI-H/dMMR並同時存在高危因素時，如何取捨？眾所周知，MSI-H是II期患者的低危因素，一般不化療，僅單純觀察。那麼當MSI-H與「高危因素」同時存在時，哪一個權重更多？對於非T4的高危因素與MSI-H並存患者，NCCN、ESMO及CSCO指南一致認為應以MSI-H為重，將其列為低危患者，不再輔助化療，僅觀察。但當T4合併MSI-H時，就有爭議了。2019年ESMO會議共識以及2019版CSCO指南（2020版也會維持原樣）均認為T4的權重大於MSI-H，推薦含奧沙利鉑的方案輔助化療3個月，而NCCN指南則認為MSI-H的權重大於T4，只要是MSI-H，均為低危II期，不再輔助化療，僅單純觀察。筆者本人支持NCCN的觀點，主要理由是我相信MSI-H的患者從奧沙利鉑的化療中可能獲益甚微，FOxTROT新輔助化療的亞組數據更加讓我堅定了這個觀點。但這確實是一個沒有充分證據來回答的爭議性話題。
1.4 液體活檢ctDNA的臨床應用
ctDNA液體活檢是精準醫學應用於早期結直腸癌臨床實踐的典範：即甄別術後高復發風險患者，更早、更有效檢測腫瘤復發與轉移，並能開始治療。術後ctDNA持續陽性的患者，肯定是高復發風險，那麼對此進行個性化強化治療也許是進一步提高療效的方法。
（1）早期復發的監測
2019ESMO年會報導了一項西班牙的研究9，使用NGS基因檢測，配對檢測腫瘤組織的基因突變情況，並在後續的ctDNA檢測中追蹤原發灶出現的腫瘤性突變以監測早期復發轉移。結果提示，29個基因套餐的術前ctDNA陽性率為63.8%，且與分期有關，II/III期患者的陽性率顯著高於I期，但無預後預測價值，而術後ctDNA陽性率為20.3%，具有強烈預後預測價值，ctDNA陽性者DFS明顯縮短（HR=6.96，P=0.0001），復發率為57.1%，而陰性組僅為10.1%。通過連續採血檢測ctDNA進行突變追蹤，顯著提高了復發風險的預測，並能預測輔助化療後的早期復發，較常規的影像學檢查提前了11.8個月。
（2）個性化術後輔助化療的決策價值
2019ESMO年會報導了法國IDEA研究10對ctDNA技術的預後價值及對於不同化療時長的療效預測價值的探索，ctDNA的檢測採用ddPCR技術，僅檢測2個甲基化的標誌物（WIF1和NPY）。結果發現基線ctDNA（術後、化療前）陽性率為13.54%，具有強烈的預測預後價值，陽性組與陰性組患者的2年DFS分別為64.12%和82.39%，HR=1.85（95%CI：1.31~2.61），P<0.001。不管化療時長是3個月還是6個月，ctDNA陰性組患者的預後均明顯優於陽性者（P<0.0001），高危組尤甚。而那些ctDNA陽性但接受了6個月化療的患者，其預後接近ctDNA陰性且化療3個月者。即便在低危組，ctDNA陽性而又僅接受3個月輔助化療組的患者預後最差。
隨著技術日臻完善，相信ctDNA檢測將會成為早期結腸癌術後復發轉移監測的重要手段，這一點大概是無人會懷疑了，但仍然存在如下問題:
第一個問題，應該檢測什麼樣的ctDNA?使用多大的panel是適合的？當然要考慮敏感性、特異性，基於腫瘤原發灶突變基因的ctDNA突變追蹤無疑是很有前途的一個方向。其次，當然就是要考慮花費及代價。
第二個問題，ctDNA甄別出來的高復發風險患者，應該強化治療嗎？法國IDEA研究能給我們的臨床實踐帶來很多有益的思考。基於越來越多的證據，臨床實踐中可以考慮在傳統標準里沒有化療適應證或證據很弱的群體，比如部分I期患者、無高危因素的大部分II期患者，如術後ctDNA陽性、患者治療意願強烈、身體條件允許，可以考慮進行輔助化療以期改善預後。而對於III期患者，法國IDEA的結果能很好的指導個體化輔助化療方案的時長。對於那些即便是低危（T3N1），但術後ctDNA陽性，尤其是在化療3個月後還持續陽性的患者，應該延長治療至6個月；非常期待這些結果在IDEA子研究SCOT、日本ACHIEVE研究中得到進一步驗證，因為這些研究中更多患者比例使用了CAPOX方案輔助化療，而IDEA研究總體結果發現CAPOX方案基本能達到非劣效，尤其是對低危患者，因此，如果ctDNA仍然具有類似的功效，那就應該在ctDNA陽性患者中使用6個月化療，即便是CAPOX方案。
結合這些信息，我將來的臨床實踐應該會做出一些改變，來幫助我開展更加個體化的輔助化療臨床決策，基於ctDNA的結果來做「加減法」，主要針對化療/不化療、單藥/聯合、3/6個月療程等具體問題，ctDNA陽性者傾向於「加法」，而陰性者則反之，傾向於「減法」。
第三個面臨的問題，治療結束後的隨訪過程中，當ctDNA提示可能復發但常規影像學又沒有證據時，如何處理？西班牙研究顯示提前了將近1年時間，但是僅憑ctDNA能治療嗎？如何選擇治療方案以及治療時長？這些都是存在的問題，而且目前實踐中沒有答案，只能通過加強臨床檢查來發現這些ctDNA陽性患者到底可能的復發轉移在哪裡，但還不能對此進行治療。
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晚期疾病篇：IV期結直腸癌（mCRC）的治療進展
與早期疾病篇相比較，晚期疾病mCRC領域的進展反而不多，主要有以下幾個點：
2.1 mCRC一線姑息治療新策略：強化治療能帶來更多的生存獲益
越來越多的研究證據表明，在mCRC一線姑息治療中，強烈治療可以帶來更多的生存獲益，不但體現在抗VEGF靶向治療的策略中，也體現在抗EGFR靶向治療中。
抗VEGF治療領域探索了最強方案FOLFOXIRI+貝伐珠單抗對比標準治療模式。
西班牙的VISNU-1研究11探索了對於基線時血液CTC≥3個的mCRC患者，在標準一線治療FOLFOX+Bev中加入伊立替康，能否進一步帶來生存獲益。主要研究終點PFS從9.3個月延長到12.4個月，HR=0.64，95%CI：0.49~0.82，P=0.0006，達到了研究終點。ITT人群的ORR分別為52%和59%，OR=0.74（95%CI：0.49~1.14），P=0.1685；可評價人群的ORR則為57%和69%，OR=0.61（95%CI：0.38~0.97），P=0.0381。OS延長了4.7個月，分別是17.6月和22.3月，但差異無統計學意義（HR=0.84，95%CI：0.66~1.06，P=0.1407）。
義大利的TRIBE-2研究設計則更為大膽、新穎、獨樹一幟12，該研究在右半或RAS/BRAF任一突變的mCRC群體中採用一線三藥FOLFOXIRI+Bev，進展後二線再次引入三藥FOLFOXIRI+Bev，來對比目前的標準臨床實踐策略：一線兩藥化療+Bev，進展後更換為另外一個兩藥化療+Bev。這種設計正是出於目前臨床上對三藥方案耐受性的擔心，以及後續治療選擇的顧慮，而且，在目前標準臨床一二線治療策略（也即計劃的一二線雙藥序貫策略）下，二線治療結束時，也能夠接受所有三個細胞毒藥物的治療，三藥方案的優勢和必要性受到質疑。TRIBE-2結果顯示，一二線三藥化療+Bev序貫的新模式全面提升了療效：一線治療中，ORR從50%提高到62%，OR=1.61，95%CI：1.19~2.18，P=0.002；PFS從9.8個月提高到12.0個月，HR=0.75，95%CI：0.63~0.88，P<0.001；最後，主要研究終點PFS2（隨機到第二次PD的時間）從17.5個月延長到19.1個月，HR=0.74，95%CI：0.62~0.88，P<0.001；OS從22.6個月延長到27.6個月，HR=0.81，95%CI：0.67~0.98，P=0.033。一線三藥化療+Bev後進展的患者僅為4%，而高達86%的患者接受了二線治療。和經典的兩藥方案+Bev一二線序貫治療策略對比，TRIBE-2研究提出的一線FOLFOXIRI+Bev進展後二線再次引入的模式，能顯著延長患者PFS和OS，儘管整組患者群體的預後不良特徵較多，但總生存仍然達到27.6個月，因此，研究認為對於右半、RAS/BRAF突變的患者，如果身體適合，FOLFOXIRI+Bev應該是最好的一線治療方案。
這種初始強烈治療模式也在抗EGFR治療領域得到初步嘗試。德國的VOLFI研究13探索了RAS野生型mCRC患者中FOLFOXIRI+帕尼單抗對比單純FOLFOXIRI，主要終點ORR顯著提高，從60.6%提高到87.3%，OR=4.47，95%CI：1.614~12.376，P=0.0041；轉化成功的手術切除率從12.1%提高到33.3%，OR=3.63，95%CI：1.13~11.67，P=0.029。最後OS從29.8個月延長到35.7個月，HR=0.67；95%CI：0.41~1.11，P=0.12。
2019年湧現的這些新數據均提示一種新的治療理念：mCRC姑息治療中，對適合的患者給予強烈初始治療能帶來更大的生存獲益。這裡指的強烈治療就是三藥化療FOLFOXIRI聯合靶向治療。儘管目前臨床上對三藥方案的使用開始增多，但仍備受爭議，很多腫瘤內科醫生仍在觀望，這種情況在我國尤甚。除了對耐受性/毒性的擔憂之外，還面臨其他問題：一線治療里一次性就將幾乎所有能用的藥物全部用完，疾病進展後如何選擇後續治療？如果一線治療選擇兩藥化療+Bev，按目前標準策略，二線更換化療並跨線繼續使用Bev，那麼患者就會在二線治療結束後使用到了所有的三個細胞毒化療藥，這樣還有必要使用如此強烈的FOLFOXIRI方案嗎？
基於上述三個研究的數據，可以得到如下幾個結論：①和標準兩藥方案+靶向比較，一線三藥+靶向方案均能獲益；②預後越差的群體，越需要強烈治療，並獲益越大。③一線使用三藥FOLFOXIRI+靶向進展後的治療選擇是多樣化的，對於應答者，要合理布局「誘導」與「維持」，為強烈方案「再引入」創造條件；經一線最強烈治療仍然進展的患者為快速進展群體，預後極差，應該進入新藥臨床試驗或停止治療，轉而保證生活質量。事實上，這些患者在如此強烈的方案治療下也無法控制疾病，如在一線接受傳統的兩藥+靶向治療，只會加速疾病的進展，或者說，會有更多的患者進展。因此，從這個角度看，那些進展風險更高的患者，更應該在身體情況允許的前提下接受最強烈的治療來減少進展的風險。
由此可見，這種初始強烈治療的理念及策略會越來越多的應用於臨床，為那些總體預後不良或以轉化為目的的體力狀況良好mCRC患者帶來更大的獲益。所有的臨床醫生都應去積極踐行這種新理念。
2.2 末線治療的精準策略：
（1）BRAF突變mCRC
由於BEACCON研究的橫空出世，BRAF突變型mCRC的「三靶點聯合阻斷治療」應該算2019年結直腸癌領域精準醫學實踐最重要的典範。
MAPK信號通路（RAS-RAF-MEK-ERK）是EGFR信號傳導通路上最重要的一條通路，跨膜受體EGFR的信號傳導進入細胞膜後，主要通過MAPK通路進行傳導，RAS位於上游，而BRAF、MEK依次位於下游，是通路調控中的關鍵蛋白激酶，這些激酶均可以通過不同的分子信號激活，再依次通過磷酸化將上游信號傳遞至下游應答分子，最終將細胞外的刺激信號傳導至細胞及核內，從而引起細胞發生增殖、分化、轉化及凋亡等生物學反應。阻斷BRAF後，由於存在負反饋調節，信號會通過旁路，例如CRAF繞過BRAF後繼續向下游傳導，從而使BRAF阻斷失去效應，因此，需要同時阻斷下游的MEK位點；同時，由於RAS未突變，上游的EGFR信號還會繼續下傳，因此，也需要在源頭上給予EGFR阻斷。這就為BRAF突變型mCRC患者的三靶向治療（抗EGFR、抗BRAF、抗MEK）提供了理論依據。前期的基礎研究也驗證了這一點：雙靶點（抗EGFR和抗BRAF）或三靶點（增加抗MEK）阻斷均可明顯提高抑瘤活性，既往的臨床研究SWOG1406也證實雙靶點治療是成功的。
2019 ESMO年會公布的BEACON研究14正是基於該理論基礎來設計的，是第一個也是唯一一個旨在探索BRAF V600E突變型mCRC患者中使用BRAF/MEK抑制劑聯合靶向治療的III期試驗，對比三靶向治療（BRAF抑制劑Encorafenib/MEK抑制劑Binimetinib/西妥昔單抗），雙靶向治療（Encorafenib/西妥昔單抗），或由研究者選擇的對照組標準治療——伊立替康或FOLFIRI聯合西妥昔單抗。
主要終點三靶向組對比對照組的ITT人群OS分別為9.0個月∶5.4個月，HR＝0.52（95%CI：0.39~0.70），P<0.0001；入組頭331例患者的ORR則分別為26%∶2%，P<0.0001；兩者均為陽性結果。而三靶向對比雙靶向的OS分別是9.0個月∶8.4個月，ORR分別是26%和20%，均顯著高於對照組的2%。
BEACON研究發現不論三靶向（抗EGFR+抗BRAF+抗MEK）還是雙靶向（抗EGFR+抗BRAF）治療，對比標準治療伊立替康或FOLFIRI+抗EGFR治療，均能顯著改善BRAF突變型經治mCRC患者的總生存，並顯著提高ORR，毒性雖然有所增加（尤其是BRAF相關的一些副作用），但都是可以處理的。這為該群體患者確立了一種全新的治療模式。未來研究的重點會聚焦於三靶向和雙靶向兩種方案的細化分析，包括生存獲益、治療毒性乃至花費。
為何說BEACON研究開創了一個新時代呢？我認為最關鍵的是基於基礎研究的發現與構思，它顛覆了傳統的抗EGFR治療單一靶點阻斷治療理念，提供了一種全新思路與全新理論。本質上來說，BEACON模式的治療，還是屬於抗EGFR的治療，BEACON最大的價值在於認識到不但要在源頭上抗EGFR，而且還要阻斷下游整個MAPK通路上任何一個突變位點，也就是「EGFR通路全阻斷」理念，來保證整個EGFR通路的完整性，為抗EGFR發揮療效掃清障礙。BEACON研究最終不但取得了成功，也為癌症治療的其他聯合治療模式提供了範例。
那麼，BRAF突變型mCRC治療的現狀和未來的方向是什麼呢？
首先是三靶向還是雙靶向的問題，臨床實踐中除了療效，還要考慮安全性、耐受性及費用，綜合來看，可以預見得到，未來相當長一段時間，雙靶向組合也許會是臨床使用的主流。各種BRAF、MEK抑制劑中，應該選擇哪一種？剛剛更新的2020 V1版NCCN指南就在這個領域刪除了VIC（維羅非尼+伊立替康+西妥昔單抗）方案，據指南專家組組長Venook教授說，刪除VIC方案的主要原因是維羅非尼毒性大。
其次，就是治療的時機問題，何時可以用到一線？BRAF突變型mCRC目前最佳的一線治療模式應該是含貝伐單抗的強烈治療，根據患者身體情況選擇聯合單藥、兩藥或三藥化療。身體允許者，三藥FOLFOXIRI+貝伐單抗是目前的標準，EGFRi+BRAFi+/-MEKi這種精準多靶向治療模式何時能用於一線治療，目前尚不清楚，這會是最近幾年的熱點話題。
另外，特別需要注意的是BRAF突變mCRC中，MSI-H的比率要高於整體的mCRC群體，而且對免疫治療應答好。鑒於免疫治療在該人群中的特殊療效，如果是合併MSI-H的BRAF突變mCRC患者，應該首先考慮PD-1單抗免疫治療，未來不管是一線還是末線治療，也許抗EGFR/BRAF/MEK的靶向治療均要讓位於PD-1單抗免疫治療。
總之，儘管走得有點慢，但結直腸癌精準治療的時代已經開啟，而BRAF突變型mCRC的治療變遷正是這個精準醫學時代的縮影，讓這個本來預後最差的mCRC群體，迎來了新的希望。
（2）HER2擴增mCRC
HER2是和EGFR相同的激酶受體信號傳導通路家族成員，在乳腺癌中被成功用在晚期和輔助治療中的靶點。隨後，抗HER2的治療也被成功應用於晚期胃癌。HER2在結直腸癌中的表達是很罕見的（總體大約3%左右），但在RAS/BRAF野生型腫瘤中的過表達率要更高（據報導為5%~14%）。沒有證據表明HER2過表達具有預後價值。然而，初步的研究結果提示HER2過表達可能是EGFR靶向藥物耐藥的療效預測標誌物。HERACLES和MyPathway兩個研究已經探索了抗HER2治療在HER2過表達mCRC中的治療價值。
2019年ESMO大會一共公布了關於抗HER2治療的三項重要研究，詳見下表。這三項研究的目標人群均是類似的：RAS野生型的HER2過表達mCRC患者，給予不同模式的雙抗HER2治療，均取得了令人鼓舞的療效，為陷入絕境中的晚期患者帶來了新的希望，是精準醫學推動臨床實踐、「異病同治」理念的典範，也改寫了指南，2019 V2版NCCN指南最早做出反應，標準治療失敗的mCRC患者如果HER2擴增陽性推薦抗HER2治療（曲妥珠單抗聯合拉帕替尼或帕妥珠單抗）。
近期探索的熱點將會是HER2擴增的mCRC患者，左半RAS/BRAF野生型患者的一線治療，還應該使用EGFR單抗如西妥昔單抗嗎？那些伴有HER2擴增的患者，也不太可能從單純抗EGFR治療中獲益，但具體的HER2拷貝數截斷值是多少、聯合抗EGFR和抗HER2會否增加療效，仍然是未知數。
不管怎樣，基於NGS檢測靶點突變的精準醫學實踐，已經在mCRC治療領域開始開花結果，針對MSI-H人群的檢查點抑制劑免疫治療、針對BRAF突變的多靶向治療模式已經開啟，接下來，也許該是抗HER2的治療時代了。
2.3 MSS型mCRC的免疫治療
自2015年開啟結直腸癌免疫治療的MSI時代以來，免疫治療MSS型mCRC的各種努力和探索相繼折戟沉沙，直到2019年，才在如下三個方面取得了些許突破。
（1）TMB可能有助於甄別潛在獲益者
加拿大的CCTG CO.26研究18使用CTLA-4單抗Tremelimumab聯合PD-L1單抗Durvalumab用於難治性MSS型mCRC的末線治療，對比安慰劑，OS從4.1個月延長到6.6個月，未調整的HR=0.70（0.53~0.92），P=0.03，達成主要研究終點。進一步的分析發現，僅有TMB（總突變負荷）>28的患者能從免疫治療獲益，(HR=0.34, 90%CI：0.18~0.63)。同時也發現，TMB>28也是預後不良的因素。該研究提示TMB也許是一個有用的標誌物，來幫助篩選潛在的獲益人群。
（2）放療聯合PD-1/CTLA-4單抗
放療可以通過放射線照射殺死腫瘤細胞，並使後者崩解釋放出腫瘤相關抗原，刺激機體免疫細胞，從而增強免疫殺傷效應。臨床前期模型顯示，輻射誘導的細胞損傷可能通過「遠端效應」增強免疫治療的反應性，並且有證據提示放療和雙重免疫檢查點阻斷之間存在協同作用。
來自美國麻省總院癌症中心的一項II期研究19探索了放療聯合PD-1單抗及CTLA-4單抗治療MSS型mCRC的價值。40例MSS型mCRC患者於標準治療失敗後先接受1個周期的Nivolumab和Ipiliumab治療，然後選取轉移灶中的一個給予局部放療，8Gy×3，同期給予同前的免疫雙抗治療，RT結束後繼續免疫雙抗治療直至疾病進展。結果顯示，接受了RT治療的27例患者中共有4例（15%）達到疾病的客觀緩解，取得CR/PR/SD患者的中位OS達到15.8個月，而PD患者的OS僅有8.9個月。放療助攻逆轉MSS型mCRC免疫治療耐受的效果仍需進一步深入探討。
（3）REGONIVO模式：小分子TKIs聯合PD-1單抗
來自日本的這項研究20探索了小分子TKI瑞戈非尼聯合PD-1單抗Nivolumab在MSS型mCRC中的治療價值。瑞戈非尼採用劑量遞增模式，大多數患者的耐受劑量為80~120mg，最終結果顯示24例MSS型mCRC患者中，一共有8例（33%）取得客觀緩解，而且，這8例患者全為男性（胃癌隊列取得ORR的11例患者也全部為男性）、均有肺轉移，多數（>70%）合併淋巴結轉移，但僅有1例同時合併肝轉移。
REGONIVO無疑是2019年度結直腸癌免疫治療領域最令人驚艷的研究。
人體免疫相關抑制細胞如調節性T細胞（Tregs）、腫瘤相關巨噬細胞（TAM）或有助於改善免疫檢查點抑制劑的治療效果。而靶向藥物瑞戈非尼是已被證實有效的抗血管生成小分子多激酶抑制劑，除了阻斷VEGFR靶點外，還可通過CSF1R和Tie-2減少腫瘤模型中的TAMs，尤其是M2型巨噬細胞。並且，在腫瘤小鼠模型中，瑞戈非尼聯合PD-1單抗治療可觀察到更明顯的腫瘤生長抑制作用。對比治療前和治療後，出現腫瘤客觀反應的患者中可觀察到FoxP3hiCD45RA-Tregs的減少。大家所熟知的世界著名免疫治療先驅、華人科學家陳列平教授最近開發的新型免疫治療製劑Siglec15，針對的靶點主要就是腫瘤微環境中的M2型巨噬細胞。從這些機理層面分析，REGONIVO模式的成功有一定的道理。當然，還有很多問題無法解釋，比如，研究中全部治療有效的患者均為男性，這是巧合還是背後隱藏了必然的科學線索，仍需進一步探討。
不管怎樣，REGONIVO研究是2019年度腸癌免疫治療最大的明星，我們期待施貴寶和拜耳公司攜手合作的全球III期研究儘快完成，來最終驗證該模式是否真的能突破MSS型腸癌的免疫耐受問題，為大多數患者帶來生命的希望。
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結語
總而言之，2019年結直腸癌治療領域的進展不多，尤其是晚期轉移性疾病領域，還是原有藥物、方案和治療策略的優化、精準化。這暗示著該領域的基礎研究未有實質性進展、重大新藥創製遇到瓶頸，道阻且長。但上面所梳理的進展，都是能夠給臨床實踐帶來一定改變的，期待能讓更多患者獲益。
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