激素受體(HR)陽性乳腺癌約占所有乳腺癌的70%。內分泌治療是這類患者最主要的治療利器，從他莫昔芬到芳香化酶抑制劑，再到氟維司群，從內分泌單藥到內分泌聯合，經歷了數十年的發展，日趨成熟。而隨著CDK4/6抑制劑等靶向藥物的出現，激素受體陽性乳腺癌的治療又開啟了新的時代。在2020年1月3日-4日召開的2019乳腺癌治療進展年度回顧暨北方沙龍冬季論壇上，江蘇省人民醫院殷詠梅教授回顧了
晚期HR陽性乳腺癌治療熱點，詳情如下：
1
CDK4/6抑制劑+AI/氟維司群的一線、二線治療數據終或OS優勢
1.MONALEESA-7研究:首個CDK4/6抑制劑聯合AI的OS結果
MONALEESA-7研究是一項全球、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究，對比了Ribociclib和安慰劑聯合內分泌治療用於絕經前或圍絕經期HR+/HER2-晚期乳腺癌。這是全球首個對絕經前患者應用CDK4/6抑制劑的III期臨床研究，2019年ASCO大會上公布的數據顯示，ribociclib組對比安慰劑組，可以顯著延長患者OS，兩組的mOS分別為NE（未達到）、40.9個月；降低了29%的死亡風險（HR 0.71；95%CI：0.54～0.95；P=0.00973），這是第一個證實有統計學意義的OS延長的CDK4/6抑制劑研究。
2.MONALEESA-3研究：首個CDK4/6抑制劑聯合氟維司群的OS結果
MONALEESA3研究是一項評估CDK4/6抑制劑Ribociclib+氟維司群用於絕經後HR（+）/HER2（-）晚期乳腺癌一線治療或僅接受≤1線內分泌治療的晚期患者療效的III臨床研究。2019年ESMO會議上公布了Ribociclib+氟維司群組PFS長達33.6個月，而對照組為19.2個月。
同時與對照組相比，Ribociclib+氟維司群組患者的OS亦有顯著改善，兩組中位OS分別為40.0個月和中位OS未達到 （HR=0.72；95%CI:0.57-0.92，p=0.00455）。亞組分析結果顯示在一線和二線治療患者人群（包括輔助治療12個月內病情復發的患者）的OS獲益與整個研究群體的結果一致。
3.MONARCH 2研究：進一步驗證CDK4/6抑制劑聯合氟維司群的二線獲益
MONARCH-2是一個全球性、雙盲III期臨床試驗，旨在對比CDK4/6抑制劑 Abemaciclib聯合氟維司群與安慰劑聯合氟維司群用於HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌的療效。
2019年ESMO會議上公布了MONARCH-2達到了OS的關鍵性次要終點,研究顯示，與單藥氟維司群治療組相比，Abemaciclib+氟維司群顯著延長患者的PFS及OS：中位PFS分別為16.9個月 vs 9.3個月（HR=0.536；95% CI:0.445-0.645；P＜0.0001）；中位OS分別為48.8 vs 40.7個月（HR=0.787；95% CI:0.606-1.021)。Abemaciclib聯合氟維司群將成為HR陽性晚期乳腺癌患者的二線治療新選擇。
4.MONARCH plus研究：首次驗證了氟維司群或NSAI聯合CDK4/6抑制劑在中國患者中的療效
MONARCH plus研究是一項在以中國患者為主的HR+/HER2-絕經後晚期乳腺癌女性中進行的隨機、雙盲、III期臨床研究，其研究對象分為兩大隊列。隊列A是CDK4/6抑制劑Abemaciclib聯合AI對比AI單藥，隊列B是CDK4/6抑制劑Abemaciclib聯合氟維司群對比氟維司群單藥。
MONARCH plus研究達到預設的終點，隊列A證實Abemaciclib聯合NSAI具有統計學及臨床意義上PFS的顯著改善（中位PFS未達到，安慰劑聯合NSAI組中位PFS是14.73個月）（HR: 0.499; 95% CI, 0.346 - 0.719; p=0.0001）。隊列B證實Abemaciclib加氟維司群相比於氟維司群單藥治療延長中位PFS 5.88個月且有顯著臨床意義（11.47個月 vs. 安慰劑加氟維司群組5.59個月；HR = 0.376; 95% CI, 0.240 - 0.588; P<0.0001）。
MONARCH plus的研究數據首次驗證了氟維司群或NSAI聯合CDK4/6抑制劑在中國患者的有效性和安全性。此外，針對內分泌治療敏感性低的患者，Abemaciclib聯合氟維司群可以帶來具有顯著統計學意義的DFS延長。該研究的安全譜與既往研究一致，沒有發現新的不良事件。
2
HR+/HER2+MBC聯合靶向治療免化療探索
隨著靶向藥物研發進展，HER2+乳腺癌治療已經進入了標準的靶向治療時代。然而，其中HR+/HER2+部分患者的治療方案並沒有統一的標準。近年來隨著CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療在HR+/HER2-乳腺癌治療上的成功應用，也為HR+/HER2+晚期乳腺癌提供了新的思路。
MonarcHER研究為一項多中心隨機對照II期臨床研究，納入了既往至少接受2種抗HER2治療、未接受過CDK4/6抑制劑和氟維司群治療的晚期HR+/HER2+乳腺患者，排除未經診治或存在中樞系統轉移症狀的患者。237例符合研究標準的患者按照1:1:1隨機分入3組：A組，Abemaciclib+曲妥珠單抗+氟維司群；B組，Abemaciclib+曲妥珠單抗；C組，曲妥珠單抗+化療。主要研究終點為PFS，次要研究終點為ORR，安全性，OS，PRO和PK。
在主要研究終點PFS上， A組Abemaciclib+曲妥珠單抗+氟維司群中位PFS為8.32個月，對比C組曲妥珠單抗+化療的中位PFS 5.69個月，顯著提升了2.6個月。B組Abemaciclib+曲妥珠單抗組相比C組曲妥珠單抗+化療，中位PFS分別為5.65個月和5.69個月，兩者無顯著PFS獲益。
緩解率方面，Abemaciclib+曲妥珠單抗+氟維司群治療方案ORR 顯著高於其他兩組治療方案，三組ORR分別為32.9%，13.9%和13.9%。
MonarcHER研究結果表明，晚期HR+/HER2+乳腺癌患者在抗HER2+失敗後採用Abemaciclib+曲妥珠單抗+氟維司群的治療方案顯著優於常規化療+抗HER2治療模式，成功挑戰了傳統化療的地位，開啟了內分泌聯合CDK4/6抑制劑靶向治療在HR+/HER2+治療的新篇章。
3
PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑治療耐藥HR+乳腺癌的突破
PI3K通路是調控細胞代謝、生長、生存和遷移的重要信號通路，它在癌症發展中也起到重要作用。在HR+晚期乳腺癌中，PI3K通路的改變是腫瘤惡化、疾病進展和產生治療耐藥性的最常見原因。
SOLAR-1是一項全球性、隨機、雙盲對照的III期臨床研究，旨在評估Alpelisib聯合氟維司群治療PIK3CA突變HR+HER2-晚期乳腺癌，並進一步探索其在PIK3CA野生型患者的療效。 結果顯示，在PIK3CA突變患者中，Alpelisib聯合氟維司群 vs 氟維司群顯著改善PFS，11m vs 5.7m（HR：0.65, 95%CI（0.50-0.85），P=0.00065）。在PIK3CA非突變患者中，兩組的PFS無顯著差異。mPFS分別為7.4個月 vs 5.6個月（HR 0.85；95%CI：0.58-1.25）。
SOLAR-1研究證實，在氟維司群聯合Alpelisib可以給經治晚期乳腺癌患者帶來有臨床和統計學意義的雙重獲益。氟維司群聯合Alpelisib可以作為既往接受過內分泌治療進展（無論是否接受過CDK4/6抑制劑），PIK3CA突變的HR+/HER2-晚期乳腺癌治療新選擇。
FAKTION研究是一項由研究者主導，雙盲、安慰劑對照的隨機Ⅱ期臨床試驗，針對AI治療後仍有進展的ER陽性/HER2陰性轉移性絕經後乳腺癌，觀察氟維司群聯合Capivasertib的療效。在ITT分析中，Capivasertib組的中位PFS為10.3個月，安慰劑組為4.8個月（危險比（HR=0.57; 95%CI：0.39-0.84;單側p=0.0017;雙側0.0035）。該試驗達到其主要終點。對於內分泌耐藥晚期乳腺癌患者，氟維司群聯合Capivasertib可以顯著延長PFS、提高OS。FAKTION試驗結果支持進一步開展Capivasertib治療ER陽性乳腺癌的研究。
4
中國原研口服組蛋白去乙醯化酶（HDAC）亞型選擇性抑制劑西達本胺獲批晚期乳腺癌適應症
西達本胺（Chidamide）是一種中國自主研發的1.1類新藥，於2014年獲批用於治療外周T細胞淋巴瘤（PTCL）。2019年11月29日，國家藥品監督管理局（NMPA）已正式批准西達本胺聯合AI用於HR+HER2-、絕經後、經內分泌治療復發或進展的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。
ACE研究是由江澤飛教授領銜全國多家乳腺中心，開展了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的確證性Ⅲ期臨床研究，評估西達本胺聯合依西美坦對激素受體陽性晚期乳腺癌患者臨床療效和安全性。
這一研究達到了主要研究終點：無論是研究者評估或獨立專家委員會（IRC）評估，西達本胺聯合依西美坦治療組的PFS明顯優於安慰劑聯合依西美坦組。在全分析集（FAS）人群中，研究者評估的西達本胺組中位無進展生存期是7.4個月（95%CI 5.5 ~ 9.2），而安慰劑組為3.8個月（95%CI 3.7 ~ 5.5）（HR = 0.75；95%CI 0.58~0.98；P = 0.033）。在盲態下獨立影像學評估中，西達本胺組中位無進展生存期為9.2個月（95%CI 7.2 ~ 10.9），而安慰劑組為3.8個月（95%CI 3.6 ~ 7.4）（ HR = 0.71 ；95%CI 0.53 ~ 0.96；P = 0.024）。PFS亞組分析顯示，各亞組分析結果與全分析集人群結果一致。
5
內分泌治療與化療一線對比研究獲得優勢，後線使用沒有優勢
Young-PEARL研究是第一個在絕經前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中進行內分泌治療與化療比較的前瞻性、隨機、多中心、開放Ⅱ臨床研究，中位隨訪17個月，哌柏西利聯合內分泌治療組的療效顯著優於卡培他濱，中位PFS分別為20.1個月和14.4個月（HR=0.659；95%CI：0.437-0.994；P=0.0469），結果顯示內分泌治療較化療能夠明顯延長絕經前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者PFS。
PEARL研究是一項在絕經後AI治療失敗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中進行內分泌治療與化療比較的多中心、開放、隨機對照的III期臨床研究，包含兩個隊列，隊列1共296例患者, 為非甾體類AI治療失敗的患者，按照1：1隨機分配哌柏西利+依西美坦組和卡培他濱組。2016年有數據表明ESR1突變可誘導腫瘤細胞對AI耐藥，而這種耐藥性與氟維司群的敏感性無關，因此開展了隊列2研究，共305例患者按照分別1：1隨機分配哌柏西利+氟維司群組和卡培他濱組。本研究設定兩個聯合主要終點，分別是隊列2 的PFS以及隊列1和隊列2中ESR1野生型患者的PFS。
中位隨訪13.5個月時，哌柏西利+氟維司群組和卡培他濱組的中位PFS分別為7.5個月和10個月（HR=1.09；95%CI：0.83-1.44，P=0.537）。中位隨訪18.89個月，隊列1和隊列2中ESR1野生型亞組分析顯示，哌柏西利+ET組和卡培他濱組的中位PFS分別為8.0個月和10.6個月（HR=1.08；95%CI: 0.85-1.36， P=0.526）。PEARL研究未達到兩個主要研究終點，哌柏西利+內分泌治療對比卡培他濱並沒有顯示出療效上的優勢。
6
CDK4/6抑制劑後時代研究進展中
口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）是競爭性的ER拮抗劑，可以誘導ER構象改變，進而導致受體降解。這一雙功能作用使其可以阻斷ER依賴性腫瘤的信號通路，即便該腫瘤對其他內分泌療法耐藥。氟維司群是首個被批准應用於臨床的SERD，但因其理化性質必須肌注給藥限制了其臨床應用。
SAR439859是一個強效的口服SERD，在體外顯示出比其他SERD更強的ER降解活性和抗腫瘤增殖。SAR439859在絕經後ER陽性且HER2陰性轉移性乳腺癌的劑量遞增研究中顯示，在所有測試劑量水平下均具有良好的安全性，初步抗腫瘤活性令人鼓舞，並且在ESR1突變和野生型患者中相似。18F-FES PET掃描結果表明，SAR439859血漿濃度>100ng/ml時，ER的占有率通常超過87%。在沒有出現DLT和MTD的情況下，考慮其他參數，選擇400mg劑量水平作為推薦劑量，用於隨後的劑量擴展研究以及與哌柏西利組合使用。