北京大學腫瘤醫院郝純毅教授和丘輝副主任醫師帶您看2019胰腺癌藥物治療進展~
胰腺癌是消化系統常見的惡性腫瘤，近年來其發病率及病死率呈現出逐漸升高的趨勢，預計至本世紀30年代末，其病死率或將躍居成為腫瘤相關死亡第2位。既往觀點認為「單純外科手術」是唯一可能治癒胰腺癌的治療方式，但由於腫瘤起病隱匿以及複雜的解剖學毗鄰，導致胰腺癌總體手術切除率低、術後復發或轉移發生率高，患者的遠期預後其實並不理想，總體的5年生存率僅為5%。
為改善這種情況，同時得益於化療、放療、免疫治療等多種治療方法的發展，近10年來，一種新的多學科團隊聯合下的"綜合診療"模式逐漸動搖並取代了以往的「單純手術」模式。新模式下的胰腺癌治療，提倡以療效為導向，以循證醫學為基礎，採取多學科、多模式、多手段聯合的方式，為患者早期制訂個體化、規範化、連續性的綜合治療方案，最大程度地使患者生存獲益。在各種治療方法中，藥物治療的進展最為顯著，本文將從以下幾方面對2019年胰腺癌治療領域中藥物治療相關進展進行總結。
一
可切除胰腺癌（RPC）新輔助治療
進展1
JSAP-05研究（ASCO，2019）共納入362例RPC患者，隨機分為新輔助治療組（吉西他濱+替吉奧，GS）和直接手術組。主要研究終點為總生存時間（OS），兩組分別為36.7個月和26.6個月（P=0.015）。
新輔助化療組在圍術期安全性方面與直接手術組相當，兩組在手術時間、術中失血、術後併發症發生率以及圍手術期死亡率上均無顯著性差異。與直接手術組相比，新輔助化療組原發腫瘤中活腫瘤細胞顯著減少（p<0.01），病理性淋巴結轉移明顯減少（59.6% vs 81.5%；p<0.01），隨訪期中肝轉移發生率明顯降低（30% vs 47.5%；p<0.01）。
■點評
考慮到術後較高的局部復發率和遠處轉移率，同時借鑑了其他惡性腫瘤治療成功的經驗，NCCN指南已經明確推薦針對具有高危因素RPC患者開展新輔助化療。但針對整體RPC患者是否需要行新輔助化療尚無定論。
本研究是一項前瞻性、多中心、隨機對照3期臨床研究，其結果顯示GS新輔助化療方案可顯著延長RPC患者的生存率，且並不增加手術難度及術後併發症發生率。GS方案在晚期胰腺癌中並不常用，而奧沙利鉑+伊利替康+氟尿嘧啶（FOFLRINOX）和白蛋白結合型紫杉醇+吉西他濱（AG）方案顯示出更好的療效，因此理論上後兩種方案在RPC新輔助治療中的作用可能更大，值得開展更進一步的研究。
進展2
NEONAX研究（ASCO，2019）計劃入組166例RPC患者，隨機分為AG新輔助化療組和直接手術組，主要研究終點為18個月的無病生存（DFS），次要研究終點是3年OS和DFS，新輔助治療期間的進展，R0/R1切除率和生活質量。
中期結果顯示，已入組48例患者，AG新輔助化療組中有2例患者術中發現術前影像學不可見的肝轉移，而直接手術組中未發現肝轉移。AG新輔助化療組術後胰瘺和腹腔感染的發生率為15%，在數值上略高於直接手術組的9.5%。兩組患者的術後腹腔感染率和術後60天死亡率相當。
■點評
在NEONAX研究仍在進行中，AG方案作為RPC新輔助治療的有效性尚不明確。雖然中期結果顯示有8%的接受AG新輔助化療方案的患者由於術中意外發現肝臟轉移灶而未能進行切除手術，但目前並不能得出AG新輔助治療會降低RPC患者手術切除率的結論。相反，該現象提示我們通過適當延長新輔助治療時間有可能篩選出部分存在肝臟微轉移患者，從而避免不必要的探查手術。此外，AG新輔助化療方案雖然有可能會提高術後胰瘺的發生率，但並不增加圍術期死亡風險。
二
臨界可切除胰腺癌（BRPC）/局部進展期胰腺癌（LAPC）新輔助治療
進展1
2019年ASCO上報導了一項回顧性研究結果，旨在初步探討FOLFIRINOX方案在BRPC/LAPC新輔助治療中的作用。總共納入163例BRPC/LAPC患者，52例患者接受平均3.5個周期FOLFIRINOX方案新輔助化療，另一組患者只接受術後吉西他濱單藥輔助治療。
結果顯示兩組患者的中位DFS為18.6個月vs 12個月（p=0.022），中位OS為35.4個月 vs 21.8個月（p=0.005），3年DFS率為17%vs 11%（p=0.02），3年OS為46%vs 22%（p=0.001）。兩組患者在R0切除率上雖無統計學差異（p=0.2），但在數值上FOLFIRINOX新輔助化療組較單純術後輔助治療組高出約10%（51.9% vs 40.4%）。此外FOLFIRINOX組中腫瘤T分期、淋巴結轉移率以及周圍神經受侵率均低於對照組。
■點評
在轉移或輔助化療的胰腺癌患者中FOLFIRINOX已經證明與吉西他濱比較能顯著提高OS，但在BRPC/LAPC新輔助治療中的作用尚不清楚。本研究的結果顯示mFOLFIRINOX新輔助化療比術後輔助吉西他濱化療可以提高R0切除率，並明顯改善患者預後。更高水平的臨床研究有待進一步開展。
進展2
NEOLAP研究（ESMO，2019）共納入168例LAPC患者，隨機分為AG新輔助治療組和AG序貫FOLFIRINOX治療組。結果顯示兩種方案的有效性和安全性相當，手術轉化率、圍手術期死亡率、中位無進展生存（PFS）以及中位OS分別為30.6%、0%、7.9個月、17.2個月 vs 45.0%、4.8%、9.7個月、22.5個月。兩種誘導化療方案均可耐受，且與已知安全性特徵一致。此外無論任何方案，能夠轉化成功並順利進行R0/R1切除的患者，其中位OS顯著高於未切除的患者（27.4個月 vs 14.2個月；P<0.0035）。
■點評
NCCN指南推薦對BRPC/LAPC採用FOLFIRINOX或AG方案進行新輔助化療，旨在提高R0切除率，降低局部復發率和遠處轉移率。兩種方案的優劣性尚無定論。NEOLAP是一項II期前瞻性、多中心、開放性、隨機試驗，也是第一個對比AG和AG序貫FOLFIRINOX作為LAPC誘導化療的前瞻性隨機試驗。其結果顯示兩種方案能夠使至少30%的LAPC患者重新獲得R0/R1切除的機會，改善預後。
雖然兩種方案在主要及次要研究終點均未顯示出統計學差異，但AG序貫FOLFIRINOX組在轉化率和中位OS的數值上仍體現出較大優勢，有待擴大樣本量後進一步分析。該研究結果為具體新輔助治療方案的選擇提供了循證醫學證據。
三
胰腺癌切除術後輔助治療
進展
基於2016年MPACT研究結果，暨在轉移性胰腺癌中AG方案與吉西他濱單藥相比，總生存時間（OS）顯著延長（中位OS，8.7個月 vs 6.6 個月；P<0.001）。2019年ASCO上報導了AG方案與單藥用於RPC患者術後輔助化療的療效和安全性結果。
結果顯示，共納入866例胰腺癌根治術後患者，中位隨訪時間為38.5個月，主要研究終點為獨立評價的DFS，兩組無統計學差異(19.4個月 vs 18.8個月，P=0.1824)。次要研究終點包括研究者評估的DFS和中位OS，數據顯示聯合治療組較單藥治療組均有統計學差異(DFS：16.6個月vs 13.7個月，P=0.0168；OS：40.5個月vs 36.2個月，P=0.045)。
在隨後的ESMO上報導了亞組分析的結果，在具有預後不良特徵的患者中，AG組患者的中位OS在數字意義上長於吉西他濱單藥組患者，2年生存率如下：R1切除亞組：65% vs 55%，淋巴結陽性亞組：65% vs 58%，R1切除+淋巴結陽性亞組：58% vs 50%。其中淋巴結陽性亞組中兩種治療方案的中位OS分別為33.8個月 vs 28.9個月（P=0.025）。
■點評
APACT是首個使用獨立評估的DFS作為主要終點的胰腺導管腺癌輔助治療試驗，由於沒有獨立評估的DFS數據，APACT試驗設計時利用既往試驗中研究人員評估的DFS數據為吉西他濱單藥療法的獨立評估DFS統計假設提供信息。獨立評估的一個限制是，獨立審查人員不會獲得所有研究人員可以獲得的數據。因此，獨立審查人員在確定臨床進展時，沒有同樣的機會來判斷患者的整體臨床狀況。獨立評估的DFS或不可作為胰腺癌患者OS的良好替代終點。AG方案能否作為可切除胰腺術後輔助治療方案尚待進一步研究，但對於存在高危因素的患者，尤其是淋巴結陽性的患者，仍不失為一種有效選擇。
四
轉移性胰腺癌（MPC）的治療
進展
POLO研究（ASCO，2019）共入組154例種系BRCA突變（gBRCAm）且接受過一線鉑類化療無進展的MPC患者，按3：2隨機接受奧拉帕利（Olaparib）或安慰劑治療。結果顯示治療組主要研究終點PFS為7.4個月，顯著高於對照組的3.8個月(疾病進展或死亡的HR 0.53，95%CI 0.35~0.82; P=0.004）。但兩組中期OS（46%成熟度）無顯著性差異，對照組18.1個月，治療組18.9個月（死亡的HR 0.91; 95% CI 0.56~1.46; P=0.68）。
接受奧拉帕利的患者中有40％出現嚴重的副作用，安慰劑組中為23％，奧拉帕利組和安慰劑組中分別有5.5％和1.7％的患者因毒性而停止治療，兩組患者的生活質量無差異。
進一步分析顯示（ESMO，2019）接受奧拉帕利維持治療的時間明顯長於接受安慰劑的患者。與安慰劑組相比，奧拉帕利組患者開始第一次和第二次後續治療的時間都有顯著增加。奧拉帕利維持療法能夠有效地延長轉移性胰腺癌對於二線治療的需要，且這種效果可以維持至三線治療。
■點評
POLO研究是第一個PARP抑制劑奧拉帕利在種系BRCA突變轉移性胰腺癌中陽性的III期試驗，也是第一個在胰腺癌中驗證生物標誌物驅動治療的III期臨床試驗，更是首個成功的MPC維持治療研究。該研究結果顯示奧拉帕利維持治療顯著延遲了種系BRCA基因突變轉移性胰腺癌患者的疾病進展，PFS提高至近2倍，將疾病進展風險降低了47％。
但POLO研究也存在不足，首先僅4%-7%未選擇的胰腺癌患者中能夠檢測到BRCA突變，進行維持治療的患者占比未知。其次試驗組與安慰劑組中期OS無顯著性差異，其生存獲益尚需長時間隨訪驗證。再者POLO研究設計是與安慰劑進行對照，尚缺乏PARP抑制劑維持和接受持續化療患者的療效對比研究。但無論如何，鑒於轉移性胰腺癌治療目前的中位生存期不到1年，POLO研究仍是胰腺癌治療領域的一項重大進展。
結語
2019年在胰腺癌領域公布了多項治療相關的重要研究結果，涵蓋胰腺癌多個疾病階段。其中化療目前仍是胰腺癌治療的基石，新輔助化療方案尚待優化，而以FOFLRINOX以及AG為基礎的化療方案，更是給胰腺癌的治療帶來了一線曙光。PARP抑制劑治療效果的顯現，提示胰腺癌基因檢測和治療的時代已真正到來。
專家簡介
郝純毅教授
郝純毅，主任醫師、教授、博士生導師，北京大學腫瘤醫院大外科常務副主任、軟組織和腹膜後腫瘤中心主任、肝膽胰外二病區主任、國際合作部主任。國際外科和胃腸病醫生協會（IASGO）副秘書長，中國臨床腫瘤學會胰腺癌專家委員會主任委員，中國臨床腫瘤學會胃腸神經內分泌瘤專家委員會副主任委員，中國醫促會軟組織腫瘤專家委員會主任委員，中國醫促會肝癌專家委員會秘書長，中國腫瘤微創治療技術創新戰略聯盟副主任委員。
本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：丘輝副主任醫師 郝純毅教授 北京大學腫瘤醫院
責任編輯：Sharon
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