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亨廷頓舞蹈症
亨廷頓舞蹈症（Huntington’s disease；HD）是常染色體顯性遺傳病，起因於正常的亨廷頓基因發生突變。正常的亨廷頓蛋白對大腦的神經元有保護作用。而突變的亨廷頓蛋白，因具有一段過長的CAG重複會導致有毒蛋白的過量積累，造成神經元的死亡，進而引起疾病。從基因入手治療亨廷頓病，普遍是以降低導致發病的突變亨廷頓蛋白（mHTT）為目標。
Wave公司在12月30日宣布了正在進行的1b/2a期HD藥物（藥物WVE-120102）的臨床試驗的初步數據(topline data)，WVE-120102是第一個通過等位基因選擇性基因沉默治療來治療HD的療法，只以突變的亨廷頓蛋白為目標。
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Wave臨床試驗初步數據
WVE-120102通過腰椎穿刺給患者給藥，目前已經觀察到藥物能使腦脊液（CF）中的突變亨廷頓蛋白（mHTT）降低達到12.4%。 治療組間劑量反應的分析評估（劑量分別為2, 4, 8、16 毫克），顯示了最大劑量時亨廷頓蛋白（mHTT）出現了顯著降低。
WVE-120102藥物目前看來是安全的，並且在所有人群中耐受性良好，目前計劃在2020年1月開始更高劑量（32毫克）的研究。
WVE-120102作為一種等位基因選擇療法，通過優先靶向單核苷酸多態性（SNP）rs362331（SNP2）來降低突變亨廷頓（mHTT）蛋白，來保持健康HTT（wtHTT)蛋白水平的相對完整。健康HTT（wtHTT)蛋白對神經功能有重要作用，在成人的大腦中可能具有神經保護作用。目前還沒有可用於直接測量大腦腦脊液中wtHTT的方法；因此，Wave正在使用CHDI基金會開發的一種方法來測量總HTT（tHTT）蛋白，以間接評估藥物對健康HTT（wtHTT)蛋白的影響。
雖然在初步數據分析中，與安慰劑相比，WVE-120102的突變亨廷頓（mHTT）蛋白在統計學上出現顯著降低，但與安慰劑組相比，總HTT（tHTT）蛋白沒有差異，這表明WVE-120102可能對分析測定的mHTT和tHTT有潛在的差異影響。Wave將繼續通過以更高的劑量探索這些潛在的影響，在這些劑量下，突變亨廷頓（mHTT）蛋白可能會有更大的降低，可以觀察到對總HTT（tHTT）蛋白更明顯的影響。
分析還評估了腦脊液中神經絲輕鏈（NfL）的存在，WVE-120102組和安慰劑組之間的NfL水平沒有差異。NfL是神經細胞骨架的蛋白質成分。當包括HD在內的許多神經系統疾病中出現神經元受損時，NfL在大腦腦脊液中的水平通常會升高。
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藥物安全性
WVE-120102在單劑量和多劑量組中，接受高達16毫克劑量的患者中普遍顯示是安全和耐受性良好的。接受WVE-120102治療的患者中有72%出現不良事件（AE），而安慰劑組也出現了83%的不良事件，這些不良事件的強度大多為輕度至中度。
最常見的不良事件（至少10%的WVE-120102治療患者中）是頭痛、腰椎穿刺的疼痛、跌倒和病毒性上呼吸道感染。沒有與WVE-120102治療相關的嚴重不良事件（SAEs），也沒有符合研究停止規則，並且允許劑量繼續增加。實驗室檢查包括肝腎功能檢查、血小板或免疫激活標誌物沒有明顯變化。
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這個藥物臨床試驗是怎麼設計的？
PRECISION-HD2是一項正在進行的1b/2a期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，該試驗在攜帶SNP2的早期HD患者中評估單劑量和多劑量WVE-120102的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。試驗包括單劑量和多劑量兩部分，患者隨機分為WVE-120102組和安慰劑組，最多接受4次鞘內給藥。
試驗設計是讓患者先接受一次單劑量，然後經過至少八周的沖洗期之後，再進入多劑量部分（包含三個月劑量）。44位患者（31個接受WVE-120102治療，13個接受安慰劑）參與了多劑量部分，39名患者（27名WVE-120102和12名安慰劑）的數據被用於mHTT評估。
2019年10月，Wave發起了一項開放標籤擴展（OLE）研究，向參與這個試驗的美國境外患者開放，開放標籤擴展（OLE）研究正在進行中。（備註：在開放標籤擴展（OLE）研究中，一般之前參與治療組和安慰劑組的試驗參與者都會得到真正的藥物治療）
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WVE-120101 和 WVE-120102是兩種藥物
現在WAVE公司的兩種ASO藥物（WVE-120101 和 WVE-120102）專門針對突變基因，不會影響正常基因。他們通過針對基因里的一些有微小差異的DNA片段-SNPs（單核苷酸多態性）來執行任務。通過識別和區分正常基因和突變基因的SNPs, 藥物可以瞄準突變HD基因。
WAVE設計了ASOs藥物，用來瞄準在HD基因的兩個SNPs，就是SNP rs362307 (SNP1) 和 SNP rs362331 (SNP2)，現在是兩個獨立的臨床試驗。由於在HD基因中，這些SNPs的序列在正常的HD基因和突變HD基因中往往不相同，這樣藥物就能區分出突變的HD基因，瞄準突變HD基因。
本文來自Wave的官網
風信子翻譯組：曹茜 盛宇婧
風信子關愛
風信子亨廷頓舞蹈症關愛中心是一家致力於為亨廷頓舞蹈症患者提供支持的公益組織。機構創始人來自亨廷頓舞蹈症家庭，機構旨在為亨廷頓舞蹈症患者和家屬們提供支持和幫助、倡導積極健康的生活態度、改善患者生活質量。
機構的戰略目標是結合社會資源，為全國亨廷頓舞蹈症患者群體發聲、提供支持和幫助，改善醫療環境，提升患者及其家庭的生活質量。機構使命是在包容的社會環境下，給患者群體帶來有尊嚴、有質量的生活。
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