中國飲食文化歷史悠久，美味種類豐富。而中國人喜吃燙食，趁熱吃、趁熱喝這種傳統讓食管癌盯上了很多有不良飲食習慣的人，還有醃製食品、高鹽高油食品，都是食管癌的誘因。
中國擁有全球一半的食管癌患者，並且絕大多數（超過95％）都是鱗狀細胞癌。食管癌分類還有腺癌、小細胞癌、粘液細胞癌及其他癌。
在治療食管癌方面，長期以來除了化療外，沒有其他的治療選擇。然而，今年，免疫療法顯示出比現有療法更好的療效，開闢了食管癌治療史的新篇章。
晚期食管癌一線化療失敗後的患者預後較差，探索能有效延長患者生存的治療方式是領域內的研究者們致力於解決的臨床問題。近年來，免疫治療藥物的出現為晚期食管癌二線治療的探索打開了新的天地。多項研究陸續開展，並取得可喜的成果，為臨床實踐及未來進一步的研究探索帶來了諸多有益提示。
晚期食管癌二線治療療效亟待改善，免疫治療帶來新契機
食管癌是我國的特色腫瘤，全球50%的食管癌患者都在中國。組織病理學類型90%是鱗狀細胞癌。
2018年發布的中國癌症報告顯示，食管癌的發病率和死亡率在我國分別居於惡性腫瘤的第六位和第四位。手術治療是早期食管癌患者得到根治的重要方式，但在我國，多數患者初診時已處於晚期或已伴有遠處轉移，系統治療方案是這部分患者的必要手段。
在系統治療中，化療仍是目前晚期食管癌患者的一線藥物治療選擇，有效率可達40%~60%，探索能進一步延長這些患者生存、改善其預後的治療藥物及方案是領域內研究者致力於攻克的方向。既往研究積極探索了化療藥物單藥及聯合化療用於晚期食管癌二線治療的療效，但結果差強人意。而近年來，靶向治療和免疫治療的出現，為這一領域的探索帶來了新的契機，隨著多項研究陸續開展，為患者帶來了新的希望。
數項研究陸續公布，免疫治療改變晚期食管癌二線治療格局
免疫治療在腫瘤領域的大熱大家有目共睹，晚期食管癌的二線治療領域三大研究：KEYNOTE-181研究、ATTRACTION-3研究和ESCORT研究相繼亮相各大國際學術舞台，引起國內外腫瘤屆的矚目。
KEYNOTE-181研究納入628例晚期或轉移性食管腺癌或鱗癌患者（355例亞洲患者中有123例中國患者），評估了帕博利珠單抗對比單藥化療（臨床醫生選擇，多西他賽、紫杉醇或伊立替康）二線治療晚期或轉移性食管癌的療效和安全性。全球隊列的數據顯示，研究僅在PD-L1 聯合陽性評分（CPS）≥10分的患者中達到了主要終點。在亞洲人群的分析結果顯示，對於食管鱗癌患者，無論PD-L1表達如何，帕博利珠單抗組中位OS較化療組均顯著延長。
ATTRACTION-3研究納入419例不可切除晚期或復發性食管鱗癌患者（無論PD-L1表達如何，其中96%為亞裔），評估了納武利尤單抗對比多西他賽或紫杉醇治療的療效和安全性。研究結果顯示，納武利尤單抗組較化療組OS顯著改善。
上述幾項研究奠定了免疫治療在晚期食管癌二線治療中的地位，為患者提供了更佳的治療。同時值得指出的是，從KEYNOTE-181研究的亞組分析可以看出，免疫治療在東、西方食管癌人群的療效存在差異。亞洲人群接受PD-1單抗治療的生存獲益顯著優於整體人群。這也再次加深了臨床醫生對於東西方人群食管癌發病差異的認識。
食管癌患者人群對比分析，不僅東西方人群有差異，亞洲人群差異也較為顯著
然而，細緻分析KEYNOTE 181研究和ATTRACTION-3研究的入組人群可以發現，亞洲人群中，尤其是與我國的近鄰日本患者相比，我國食管癌患者基線特點同樣也存在差異。在ATTRACTION-3研究的日本亞組，PD-1組和化療患者的中位年齡分別為64歲和67歲，ECOG評分為1分者分別占52%和49%；在KEYNOTE-181研究也有相似的數據，即PD-1組和化療組患者的中位年齡分別為67歲和64.8歲，ECOG評分為1分者分別占32.5%和44%。
圖1 KEYNOTE 181研究與ATTRACTION-3研究入組人群基線情況
由此可見，雖然同為亞洲人群，但日本晚期食管癌患者與我國患者仍存在較大的臨床差異，主要是年齡因素和ECOG狀態，這可能會直接導致免疫治療的療效與安全性方面的差異。
導致中日兩國患者差異的兩大因素
其實，早在2013年即有研究者進行了回顧性分析，發現中日兩國不僅在食管癌的腫瘤負荷、發病率、死亡率方面存在明顯差異，同時在危險因素及遺傳變異方面也有顯著不同。
1、中日食管癌的高危因素不同
在日本，誘發食管癌的高危因素主要為吸咽、飲酒和胃萎縮，而中國人群中誘發食管癌的高危因素在發病率低的地區，主要為吸菸、飲酒、飲熱茶；在發病率高的地區，主要為吸菸、飲酒（中等相關）、家族史、營養不良、食用含有亞硝胺的食物。
表1 中國與日本食管癌發病因素比較
2、中日食管癌的遺傳基因變異（位點）不同
在食管癌的易感基因（位點）方面，日本人群為ALDH2（4q21-23）和ADH1B（12q24），而中國人群則為PLCE1（10q23）和C200rf54（20p13）。
表2 中國與日本食管癌人群基因比較
這提示在臨床研究中，日本患者的數據不能代表同在亞洲的中國患者，因此，積累中國患者自己的數據非常有必要。ESCORT研究就是首個針對中國晚期食管鱗癌患者開展的隨機、對照Ⅲ期研究。結果證實與研究者選擇的化療方案相比，我國自主創新型的PD-1單抗卡瑞利珠單抗可為我國晚期食管鱗癌患者帶來顯著的OS獲益。
ESCORT研究證實卡瑞利珠單抗在中國食管鱗癌中的顯著獲益
ESCORT研究是一項隨機、開放、化療藥陽性對照、多中心Ⅲ期臨床研究，在我國共納入457例既往接受一線化療失敗的晚期/轉移性食管鱗癌患者，評估了國產PD-1抑制劑——卡瑞利珠單抗單藥治療對比研究者選擇的化療方案（多西他賽或伊立替康）的療效與安全性。研究的主要研究終點為總生存期（OS），次要研究終點包括無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）等。
ESCORT研究達到了主要研究終點。結果顯示，與化療相比，卡瑞利珠單抗延長患者的中位生存期超過2個月，使ORR提高3倍。
圖2 ESCORT研究結果
此研究結果顯示了卡瑞利珠單抗對於我國食管鱗癌的治療具有里程碑式意義，ESCORT研究必將會改變東西方食管癌的診療指南，改變當前的臨床實踐，成為晚期食管癌的二線標準治療。
食管癌治療新星癌症免疫治療
癌症免疫療法（如免疫檢查點抑制劑）作為單一治療以及與其他免疫療法或傳統化療聯合，最近已被證實在多種癌症類型中具有臨床活性，為患者帶來了生存獲益。納武單抗（Nivolumab）（Opdivo®）單藥或納武單抗 聯合伊匹木單抗（Yervoy®）聯合方案已在多個國家和地區（包括美國）獲批用於治療轉移性黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）和晚期腎細胞癌（RCC）。納武單抗聯合含鉑的雙藥化療方案正在非小細胞肺癌中進行3期臨床試驗。
癌症免疫治療依賴的前提是腫瘤能夠作為異物而不是自身被識別，並被激活的免疫系統有效地攻擊。這種情況下能否產生有效的免疫應答取決於免疫細胞對腫瘤細胞上表達的腫瘤抗原的免疫監視作用，並最終引起適應性免疫應答，導致腫瘤細胞死亡。同時，腫瘤進展可能依賴於獲得的一些特徵，允許癌細胞逃避免疫監視和有效的先天和適應性免疫應答。
當前的免疫治療試圖通過在治療性疫苗中引入癌抗原或調控免疫系統的檢查點，來打破免疫系統對腫瘤細胞和腫瘤抗原的明顯耐受。T細胞刺激是一個複雜的過程，除了由T細胞受體（TCR）識別抗原以外，還包括對眾多正性和負性協同刺激信號的整合。這些信號整合起來以後可控制T細胞激活與抗原耐受之間的平衡。PD-1是T細胞協同刺激受體CD28家族中的一個成員，這一家族包括CD28、CTLA-4、ICOS和BTLA。PD-1信號已被證實可以抑制CD-28介導的IL-2、IL-10、IL-13、干擾素-γ（IFN-γ）和Bcl-xL的上調。
研究還發現PD-1的表達可抑制T細胞的活化以及之前活化細胞的擴增。PD-1負性調節作用的證據來自PD-1缺陷小鼠研究，這些研究通過開發多種自身免疫表型，發現阻斷PD-1 可能會活化抗腫瘤自身T細胞應答，但是這些應答變化不定，取決於宿主的遺傳因素。因此，PD-1缺乏或抑制不會伴發對自身抗原耐受性的普遍喪失。
在體外，納武單抗（BMS936558）可與PD-1結合，而且親和力高（EC500.39-2.62nM），並可抑制PD-1與其配體PD-L1和PD-L2的結合（IC50<1nM）。
納武單抗可特異性地與PD-1結合，而不會與CD28家族的相關成員（如CD28、ICOS、CTLA-4和BTLA）結合。納武單抗 阻斷PD-1 通路導致混合淋巴細胞反應（MLR）中增殖和IFN-γ 釋放可再現地增強。使用人外周血單核細胞（PBMC）進行的CMV（沒有中文全稱） 再刺激試驗中，納武單抗 對抗原特異性回憶應答的作用提示納武單抗與同種型匹配的對照相比以劑量依賴的方式增強INF-γ從CMV特異性記憶T細胞的分泌。在用幾個有免疫功能小鼠癌症模型（MC38、SA1/N和PAN02）進行的體內研究中，用nivolumab 鼠類似物阻斷PD-1 可增強抗腫瘤免疫應答，引起腫瘤排斥反應。近期證實了免疫療法對一些腫瘤類型有臨床療效，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎細胞癌。
納武單抗（Opdivo®）已在多個國家和地區（包括美國）獲批用於治療既往經治的不可切除或轉移性黑色素瘤、既往經治的轉移性NSCLC和晚期RCC。
如今，免疫療法的出現，使晚期食管癌患者有了新的希望，為患者提供了新的、有效的治療方案。
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