腫瘤免疫治療在近幾年發生了翻天覆地的變化，六款PD-1單抗在國內先後獲批；兩款CAR-T細胞治療產品在全球獲批；以及進展迅速的個體化腫瘤疫苗，這一系列變化帶動著腫瘤免疫治療從默默無聞到舉世矚目，也推動腫瘤免疫治療伴隨診斷嶄露頭角。
分子檢測改變了疾病的分類模式，也推動了疾病治療方法的進步。不同組織病理分型的癌症需要差異化的放射治療方案和化療藥物，基於驅動基因突變的分子分型加速了靶向藥物的精準應用，而免疫分型則將推動免疫藥物、腫瘤疫苗和免疫細胞治療更加有效。從PD-L1靶標檢測開始，越來越多的腫瘤免疫治療研究者們認識到免疫診斷對於腫瘤免疫治療的重要性。腫瘤免疫診斷從腫瘤基因組、宿主免疫狀態、免疫微環境等角度對腫瘤進行更加精準的分類，幫助醫生更好的認識疾病，也幫助患者尋求最佳的治療方案。
作為國內最早介入腫瘤免疫診斷的公司之一，國內可能沒有哪家公司比裕策生物在這一領域更有發言權。2015年成立的裕策生物深耕於腫瘤免疫診療領域，尤其在腫瘤新生抗原檢測上，已經積累了大量的數據和經驗，並已經初步完成了產品轉化。
在動脈網「2019未來醫療100強」數字病理與精準診斷論壇上，裕策生物創始人兼CEO高志博博士帶來了以《腫瘤精準免疫診療現狀與趨勢》為題的精采演講。動脈網在此演講的基礎上與高志博進行深度對話，探究腫瘤免疫治療伴隨診斷的未來究竟將在何方。
免疫治療漸入佳境，腫瘤新生抗原成伴隨診斷寵兒
在演講中，高志博談到，免疫治療的邏輯大體上可以分為免疫正常化和免疫加強兩類。在腫瘤免疫循環理論中，腫瘤免疫將經歷新生抗原的釋放、抗原呈遞細胞以及T細胞活化、T細胞浸潤、識別和殺傷腫瘤細胞等關鍵的步驟。
在整個免疫循環過程中，任何一個步驟出現問題都可能使免疫系統不能正常運轉。所以讓免疫正常化是實現免疫治療的重要的途徑，現有的PD-1/PD-L1抑制劑就應用了這一原理。個體化疫苗和細胞治療則主要通過加強免疫來達到治療的目的。
個體化免疫治療產品面臨三個關鍵的技術瓶頸：靶點選擇、遞送系統，以及解除免疫抑制微環境。「目前來看，PD-1/PD-L1抑制劑解決的核心問題就是解除免疫抑制微環境；在治療產品研發端布局的企業，更多的關注如何構建有效的遞送系統。裕策生物正在做的事情，就是在靶點選擇方面，為這些企業和機構提供幫助。」高志博說。
對於個體化診療而言，由突變產生的腫瘤新生抗原無疑是理想的目標靶點。相對於細胞中的其他靶點，腫瘤新生抗原在特異性和免疫原性方面均表現良好。而腫瘤新生抗原也在近兩年，由於檢測技術的突破，加之其極強的特異性，而受到了整個行業的廣泛關注。
「腫瘤是由基因突變引起的一類疾病。其中腫瘤細胞與機體正常細胞在免疫上最明顯的差異，就在於腫瘤新生抗原。由於基因組突變而新生的這部分多肽，是免疫原性最強的抗原。」高志博說。
目前為止在新生抗原的檢測上，最大的難點在於相關的算法和流程的不完善。開發一個用於預測腫瘤新生抗原的生物信息學算法，尤其是在人工智慧技術的介入下，最核心的需要有足夠多的訓練數據和驗證數據，來證實通過算法確實能夠找到在患者體內具免疫原性的新生抗原。
高志博認為，「新生抗原檢測最大的挑戰來自於驗證缺乏標準、驗證數據量有限。在有限條件下產出的檢測結果，其準確性會比較有限，從而限制下遊行業的發展。所以如果能夠集中在像裕策生物這樣的平台上面來集中驗證數據，就能夠幫助我們儘快把檢測水平提高到國際一線的水平，真正實現工業級的治療應用。」
加入TESLA，新生抗原預測水平躋身全球一線
腫瘤新生抗原研究已然成為了全球範圍內的熱點內容，但數據的缺乏仍然是新生抗原研究工作中的一大障礙。這一情況不僅限於國內，全球的腫瘤新生抗原研究者們都在尋找更多的數據來源。
在這樣的背景下，國際腫瘤新生抗原篩查聯盟TESLA（Tumor Neoantigen Selection Alliance）應運而生。裕策生物則是國內唯一一家深度參與了TESLA聯盟工作的企業。
TELSA是一個國際化的新生抗原檢測聯盟，其成員包括國際頂尖院校、生物技術公司以及部分跨國藥企。從黑色素瘤到非小細胞肺癌再到後續的其他癌種，TESLA已經進行了多輪相關的算法研究，裕策生物幾乎全程參與了TESLA的研究工作。
TESLA有核心的醫院提供病人樣本，由中心實驗室產出檢測數據。各家機構會根據自己的算法提交相關分析結果，形成由20多家機構的結果組成的結果集合。然後聯盟會統一再次對結果集合進行實驗驗證，基於相應的驗證結果，再去評價各家機構的算法特異性和靈敏度。
通過這樣的運作模式，TESLA在促進新生抗原研究領域的交流同時，也為新生抗原研究機構提供了數據支持。裕策生物則通過TESLA融入到了全球的新生抗原研究體系中，讓自身的未來發展更加具有國際視野。
高志博告訴我們，裕策生物在聯盟成立之前就已經開始從事腫瘤新生抗原相關的研究，加入TELSA，代表裕策生物目前跟全球最頂級的機構和企業技術水平在同一水平線上（TOP3）。能夠在這樣一個國際化的研究平台上立足，也側面展現了裕策生物在腫瘤新生抗原檢測方面的突出能力。
「裕策生物很珍惜這樣一個國際交流的機會，並且也在與聯盟密切的配合，希望能將聯盟檢測和驗證制定的標準帶到中國的市場上來。」高志博說。
產品覆蓋多種標誌物，幫助腫瘤免疫實現精準治療
PD-1單抗的伴隨診斷目前以PD-L1為主要標誌物。然而單一腫瘤免疫分子標誌物敏感性和特異性不如靶向標誌物，因此在近幾年，包括TMB（腫瘤突變負荷）、MSI（微衛星不穩定）等在內的一系列標誌物被開發出來，成為腫瘤免疫診斷中新的標誌物選擇。
「TMB在2019年初的時候被大家寄予了厚望，大家非常看好TMB可以很快進入臨床。但是實際上後來曝出的一系列實驗結果中，有的情況下TMB指標確實起到了一定的分選效果，但是另外一部分試驗中TMB指標的表現卻並不夠好。」高志博說。
隨著腫瘤免疫診斷標誌物研究的不斷深入，人們越來越清晰的認識到，無論是時下熱門的TMB，還是已經獲批的PD-L1和MSI，單一生物標誌物的檢測越來越不能滿足腫瘤免疫治療分選有效人群的需求。而多個標誌物聯用則可能在這一方面有更多建樹。
因此裕策生物在產品設計中，廣泛的覆蓋了大量與腫瘤相關的多種標誌物，除了幾個熱門標誌物之外，HLA、TNB、耐藥突變、超進展突變、腫瘤微環境中的淋巴細胞分布等都在裕策生物的產品覆蓋範圍之內。
裕策生物的檢測產品YuceOne Plus®最初在2017年完成時就已經把目前所有跟免疫指標相關的成熟指標、潛在指標統統納入其中，並通過後期天梯計劃真實世界研究數據的積累來驗證產品性能和確定有臨床意義的產品閾值。
基於在腫瘤新生抗原方面的研究，裕策生物提出了TNB（腫瘤新生抗原負荷）這一全新概念。TNB能夠更好的反映在免疫過程中具體哪個環節出現了問題，病人能否突破其自身對免疫治療的限制，以及如何精準的進行藥物聯用。TNB作為一項直接反應腫瘤表面抗原免疫原性的指標，一定程度上可謂是定義了免疫診斷的未來。
除此之外，裕策生物還在尋找和驗證新的免疫治療標誌物，並已經有了階段性的成果。這些標誌物與TMB等相對成熟的標誌物之間的聯用，將可以更好的區分免疫治療的有效人群。
精誠合作，成為下一代免疫治療的重要合作夥伴
「腫瘤免疫治療領域對於標誌物的探索目前正處在一個比較迷茫的時期。此前研究的標誌物大大多針對單藥治療，目前還無法保證其在免疫治療藥物聯用上的有效性。這也就意味著大多數的標誌物可能都面臨著未來將如何發展的問題。」高志博說。
尤其在腫瘤新生抗原上，雖然現在也有一些檢測新生抗原的軟體，但這些軟體暫時只能應用於科研層面，實際的有效性表現並不夠好。檢測的準確性也是目前腫瘤新生抗原在臨床上應用的關鍵瓶頸。
因此裕策生物作為具全球視野的腫瘤免疫診斷企業，有義務，也有能力推動國內腫瘤免疫領域的合作和發展。
裕策生物目前正在通過CDMO商業模式的推廣，為國內的新生抗原研究機構提供上游的檢測和驗證服務。一方面，裕策生物用自己國際一流的技術幫助這些機構更好的認知腫瘤新生抗原，另一方面，研究數據集中在裕策生物的平台上，也能幫助裕策生物進一步完善疊代檢測算法和模型。
目前，裕策生物已經與20多家臨床機構和藥企達成戰略合作，並且有多項臨床試驗正在開展當中。
「天梯計劃」是裕策生物在2017年推出的重磅研究計劃，旨在通過和臨床機構、藥企的多方合作，推動中國腫瘤免疫診療的精準化進程。由北大醫學部主任詹啟敏院士出任天梯計劃專家顧問委員會的主任委員，依託中國豐富的腫瘤免疫治療臨床資源，在深刻理解人體免疫系統與腫瘤細胞相互作用關係的基礎上，藉助基因組研究和生物信息學大數據分析、人工智慧等技術，推動基於臨床數據的腫瘤免疫治療特異性抗原及生物標誌物的開發和利用。
裕策生物希望能在免疫治療的相關的生物標誌物研究和開發中，能夠扮演中心實驗室的角色，通過天梯計劃和國內的頂級免疫PI、大的藥企根據臨床上的應用，去採集標誌物的相關數據，進而深入的探索這些標誌物的臨床價值。
在臨床應用推廣方面，裕策生物通過學術推廣的方式嘗試在國內頂尖的三甲醫院推廣自己的產品。醫生群體對於腫瘤免疫治療伴隨診斷產品目前還比較困惑，而頭部三甲醫院的醫生在專業能力上更強，對生物標誌物的了解更深入，也更能理解裕策的產品能帶來的臨床價值。隨著藥品價格的下降和越來越多免疫藥物在國內獲批上市，很多免疫治療的客戶會隨著免疫治療的下沉而下沉，未來免疫診斷的市場空間還很大。
通過各項合作，裕策生物已經積累了大概3000例患者數據，其中最核心的部分來自與藥企合作的隊列性研究，也發現了很多有未來應用潛力的新標誌物。
「裕策生物對標的一直是Personalis這家公司，他們給自己的定位是next generation immuno therapy partner，也就是下一代免疫治療的重要合作夥伴。這也正是裕策生物想要做的事情，推動中國精準免疫診療的穩健發展，將是裕策生物持之以恆的發展目標。」高志博說。