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如何逆轉糖尿病狀態下β細胞的去分化，是治療2型糖尿病的重要環節。一篇發表在柳葉刀子刊《EBioMedicine》雜誌上的研究成果給了我們啟示，該研究揭示MSCs能夠逆轉2型糖尿病人胰島的去分化，修復病態胰島。
編輯：小明月
我國糖尿病患者約有1.14 億，占全球 27%。糖尿病是由於胰島素分泌不足或胰島素功能障礙引起的代謝紊亂，伴隨嚴重的腎衰竭、失明、糖尿病足、高血壓和心血管疾病等併發症，是導致死亡的最重要原因之一。目前糖尿病及其併發症，已經對我國的人民身體健康和經濟社會發展產生日益嚴重的影響。胰島功能受損是2型糖尿病的重要特徵之一，但目前極度缺乏有效治療2型糖尿病胰島受損的藥物。
1 MSCs逆轉2型糖尿病β細胞去分化
2020年1月7日，天津市第一中心醫院移植中心沈中陽教授團隊的一項成果發表於柳葉刀子刊《EBioMedicine》雜誌上。該研究揭示間充質幹細胞（MSCs）能夠逆轉2型糖尿病人胰島的去分化，修復病態胰島。這項研究為間充質幹細胞治療糖尿病提供了全新且強有力的證據。
本文共同通訊作者王樹森教授介紹，在臨床胰島移植工作和中國首家「人胰島資源共享中心-天津」的支持下，團隊經歷近4年的時間，證實了間充質幹細胞可以有效逆轉2型糖尿病人胰島β細胞去分化，揭示了其中關鍵的機制，為2型糖尿病胰島功能受損的治療提供了嶄新的證據。在後續的工作中，天津市第一中心醫院移植中心團隊將開展一系列臨床前研究，為間充質幹細胞提高2型糖尿病人胰島功能的治療策略提供更詳實的證據，早日使2型糖尿病人獲益。
2 神奇的對話應答機制
研究表明，胰島β細胞去分化是胰島功能受損的重要機制，也可能是β細胞在糖尿病狀態下的一種適應性表現。如何逆轉糖尿病狀態下β細胞的去分化是治療2型糖尿病的重要環節。一直以來，針對β細胞去分化的治療方法的研究，仍然面臨著巨大的挑戰。
本研究發現，MSCs與2型糖尿病人胰島間的對話應答機制啟動了病變胰島β細胞的修復。通過對比2型糖尿病人胰島和健康胰島的病理和基因表達特徵，研究者發現以白介素-1β （IL-1β）、腫瘤壞死因子-α （TNF-α）、白介素-6（IL-6）為代表的炎症因子在2型糖尿病人胰島中呈現高水平表達的狀態。進一步研究發現2型糖尿病人胰島釋放的促炎因子IL-1β和TNF-α能夠激活MSCs表達和分泌IL-1Ra。
MSCs與2型糖尿病胰島共培養提高其葡萄糖刺激的胰島素分泌能力（A），增加其胰島素陽性的細胞比例（B）。2型糖尿病胰島（hT2DM）及其條件培養基（hT2DM-CM）反之刺激MSCs表達IL-1Ra基因。
研究者又進一步分析了MSCs修復胰島功能的機制，發現其顯著改善了2型糖尿病胰島的β細胞去分化，使功能退化的β細胞恢復其胰島素分泌能力，從而整體恢復胰島功能。
MSCs與2型糖尿病胰島共培養逆轉β 細胞去分化（D-F）。分子機制研究顯示，高炎的2型糖尿病胰島分泌IL-1β和TNF-α，刺激MSC分泌IL-1Ra，IL-1Ra抑制胰島炎症，從而逆轉2型糖尿病胰島中的β細胞去分化，修復胰島功能（G）。
在治療2型糖尿病胰島功能受損的方案中，如何調節胰島內炎症水平一直是重要的研究熱點。儘管，過度激活的炎症因子可導致胰島β細胞去分化，造成胰島功能受損，而機體各項機能需要一定水平的炎症因子參與。既往研究表明，炎症因子（在生理範圍內）對於維持胰島的正常生理功能是必要的。本研究的重要發現之一就是，當MSCs接收到2型糖尿病人胰島高炎症信號時，即可啟動其「修復功能」，通過分泌抗炎因子IL-1Ra來實現對2型糖尿病人胰島β細胞去分化的治療。通過這種對話應答機制，MSCs可以根據受損胰島的需求，將胰島內的炎症水平調整到生理範圍內，實現了精準的修復作用。
簡而言之，高炎症水平的2型糖尿病胰島釋放的炎性求救信號，刺激MSCs發揮其修復功能，降低胰島炎症水平，逆轉β細胞去分化，從而提高胰島功能。
3 人源胰島使用提供直接有力證據
在2型糖尿病胰島功能受損的機制和治療技術的研究中，以往的絕大多數研究利用了細胞系或者模式動物胰島。然而，不論是結構和基因表達特徵，人胰島和模式動物胰島都存在較大差異。因此，如果動物研究結果能在人胰島中得以驗證，將大大增加其轉化潛能。另外，在臨床研究中只能通過一些間接指標來反應胰島狀態和功能，無法直接觀察胰島病理狀態和功能改善，這也限制了其進展。
研究團隊成立了我國首家「人胰島資源共享中心」，將顯著推進中國糖尿病領域的研究進展。本研究中所使用的2型糖尿病人胰島，真實反映2型糖尿病胰島的病理特徵，以及對MSCs的響應。無論是治療效果還是分子機制方面，都為MSCs療2型糖尿病胰島β細胞去分化，提供了更為直接有力的證據。研究團隊正在研發，提高MSCs其靶向修復病態胰島潛能的技術，目前已申請專利一項。
由於自體脂肪來源的MSCs，在獲取途徑和免疫原性方面，表現出優於其他來源MSCs的價值。未來該研究技術，可用於自體脂肪來源MSCs修復病態胰島的功能。
參考資料：
Mesenchymal stem cells ameliorate β cell dysfunction of human type 2 diabetic islets by reversing β cell dedifferentiation
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