近幾年，以PD-1/L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑（ICB）徹底改變了癌症治療，接受這類藥物治療的患者出現了前所未有的長期響應和生存。ICB對免疫學上的「熱腫瘤」抗癌作用最強，這類響應性腫瘤以腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)水平高、突變負擔高以及PD-L1表達增加為特徵。而在與「熱腫瘤」相對的「冷腫瘤」中，ICB往往療效不佳。
研究發現，「冷腫瘤」無法被ICB治療主要歸因於缺乏腫瘤相關抗原（TAAs）表達和/或呈遞、TILs密度低、抑制性免疫細胞亞群浸潤以及免疫抑制物質表達[1]。如何讓腫瘤由「冷」變「熱」是科學家們正在積極調查的問題。
圖片來源：PNAS
2019年12月30日，發表在PNAS上的一項研究中[2]，來自美國拉什大學醫學中心等機構的科學家們發現，向腫瘤中注射流感疫苗（包括一些已經被FDA批准的季節性流感疫苗）能夠實現腫瘤由「冷」變「熱」的轉換。
之所以會調查流感疫苗的抗癌潛力，是因為領導該研究的Andrew Zloza博士及其合作夥伴發現，NCI的資料庫顯示，與肺部未感染流感病毒的肺癌患者相比，肺部感染了流感病毒的肺癌患者活得更長。他們在小鼠中也觀察到了相似的現象。
肺部活性流感病毒感染改善了攜帶肺腫瘤的患者和小鼠的治療結果（圖片來源：PNAS）
研究中，Zloza博士等通過使流感病毒失活，創建了一種流感疫苗。結果發現，將這種疫苗直接瘤內注射到小鼠皮膚黑色素瘤中導致了腫瘤生長緩慢或縮小。進一步分析顯示，注射流感疫苗通過增加腫瘤中樹突狀細胞（一種免疫刺激細胞）的比例導致了可識別和殺傷腫瘤細胞的CD8+ T細胞的增加，進而使得腫瘤變「熱」了。
熱滅活的流感病毒瘤內給藥抑制了皮膚中的腫瘤生長，增加了腫瘤中的交叉呈遞樹突狀細胞和腫瘤抗原特異性CD8+ T細胞（圖片來源：PNAS）
更重要的是，科學家們還發現，給小鼠一側皮膚黑色素瘤注射流感疫苗不僅能夠減緩該側腫瘤的生長，對小鼠另一側的皮膚腫瘤也有同樣的作用。
接著，在轉移性三陰性乳腺癌小鼠模型中，Zloza博士等觀察到了類似的結果：注射流感疫苗到原發腫瘤中後，原發腫瘤的生長以及乳腺腫瘤向肺部的轉移都受到了抑制。
「基於這些發現，我們希望，向患者一個腫瘤中注射流感疫苗也會誘導對抗其它腫瘤的免疫反應。」 Zloza博士說。
在自己研發的流感疫苗取得成功後，研究團隊想知道，是否被FDA批准上市的季節性流感疫苗也可用於癌症治療。結果顯示，在小鼠腫瘤模型中，被調查的5種不同季節性流感疫苗（具體見下表）中有4種可有效對抗腫瘤。
含有佐劑的季節性流感疫苗AdjFluVx本身不能降低腫瘤生長，但去除佐劑後表現出了抗腫瘤效果（數據來源：PNAS）
為了確定是否來自患者的腫瘤也會對流感疫苗產生同樣的反應，Zloza博士團隊開發了一種名為AIR-PDX的新小鼠模型。為了創建這個模型，研究者們將來自癌症患者的一塊腫瘤和免疫細胞移植到了無正常免疫系統的小鼠體內（使小鼠免疫系統無法正常工作是為了防止小鼠排斥移植細胞）。這種移植使他們能夠在一個活體系統中檢測患者級別（patient-grade）的藥物。
在肺腫瘤和轉移性黑色素瘤AIR-PDX模型中，注射流感疫苗均使得這些來源於患者的腫瘤縮小。
季節性流感疫苗瘤內給藥降低了腫瘤生長，增強了檢查點阻斷免疫治療（圖片來源：PNAS）
在確定了流感疫苗的抗癌活性之後，研究人員還調查了其聯合免疫檢查點抑制劑（ICB）的效果。結果發現，無論腫瘤是否響應檢查點抑制劑療法，單獨使用流感疫苗都能減緩腫瘤生長。而當流感疫苗與檢查點抑制劑（研究中使用了PD-L1抗體）聯合使用時，前者可使耐藥腫瘤對後者變得敏感，腫瘤生長得到了更有效的抑制。
Zloza博士認為，這些結果表明，流感疫苗可能會增加長期響應免疫療法的患者比例。由於這些季節性流感疫苗已被數百萬人使用，且被證明是安全性的，因此，使用流感疫苗治療癌症有望很快開展臨床研究。