腸道菌群竟然還可以遠程調控哮喘?管的真寬

中國臨床營養網 發佈 2020-01-10T14:19:34+00:00

在現實生活中,哮喘是全世界最常見的慢性呼吸道疾病之一,它可影響所有年齡段的人群,但主要是在兒童期開始發病。

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腸道菌群竟然還可以遠程調控哮喘?管的真寬!

註:本文為作者在中國醫師協會科學普及分會兒童疾病專委會及產科科普徵文參賽文章



相信看過美劇《生活大爆炸》的人都對裡面「怪咖」科學家Leonard的哮喘病有深刻印象,在Leonard與女友Penny親熱時哮喘可能會突然發作,會因呼吸困難而導致尷尬的局面。在現實生活中,哮喘是全世界最常見的慢性呼吸道疾病之一,它可影響所有年齡段的人群,但主要是在兒童期開始發病。最新發表於頂級醫學期刊《柳葉刀》的一篇文章報導了哮喘在中國的嚴重負擔,中國20歲及以上人群哮喘患病率為4.2%,患者總數達4570萬。


哮喘是下呼吸道的慢性炎症性疾病,其存在多種表型,其中過敏性哮喘是最常見的一種。過敏性哮喘以嗜酸性粒細胞浸潤性氣道炎症、黏液過度分泌和氣道高反應性引起的可逆性氣道阻塞為特徵,臨床表現有喘息、氣促、胸悶和咳嗽,症狀的發作、頻率和嚴重程度可隨時間而變化,許多證據表明抗原特異性的Th2細胞及其分泌的細胞因子如IL-4、IL-5和IL-13共同促進了哮喘的這些特徵和臨床表現(圖1)

哮喘的發生和惡化可能取決於個人易感性、病毒感染、過敏原暴露、菸草煙霧暴露和室外空氣污染等。肺部以前被認為是無菌的,而現在已被證實其「寄居」著一群獨特的微生物群,研究表明哮喘和健康人群的肺菌群組成存在差異,提示微生物可能是引發哮喘的原因之一。氣道微生物在調節哮喘的潛力很容易被認識到,因為它們和炎症部位非常接近,但是腸道微生物,儘管它們在解剖學上與呼吸道是分離的,現在也被認識到在哮喘中扮演著重要的角色。


這種腸道和肺之間的相互作用被稱為「腸肺軸(gut-lung axis)」,它強調了腸道和肺功能之間的相互聯繫。雖然「腸肺軸」的機制還沒有得到全面的理解,但腸道菌群被認為在改變肺功能中起著重要的作用,並且已經發現了一些作用的途徑。

人類腸道及其微生物群落的相互作用受到飲食和環境變化的調節,從而導致了多種多樣的細菌選擇。研究發現胎盤和胎糞中存在微生物群,表明胎兒在產前就接觸到了細菌。分娩的孕周和方式、產婦的年齡、飲食、住院時間、體重指數、吸菸狀況、社會經濟狀況、母乳餵養和使用抗生素都會影響嬰兒微生物群的發展變化。許多微生物種屬的長期穩定性開始於大約2歲的年齡。



早期腸道微生物失調目前被認為是免疫失調的一個關鍵決定因素,它與廣泛的過敏性疾病(包括哮喘)相關。但迄今為止,引起和(或)加重過敏症的確切微生物仍不清楚。


一些研究人員在過敏嬰兒腸道中觀察到梭狀芽胞桿菌(Clostridium)、擬桿菌(Bacteroides)、大腸桿菌(Escherichia coli)的高度定植,而乳酸菌(Lactobacilli)、雙歧桿菌(Bifidobacterium)相對缺乏,但其他小組報告的結果則完全相反。


一項隊列研究發現,出生後第一個月腸道菌群多樣性偏低與7歲時哮喘有關,但與變應性鼻結膜炎無關。在一項雙胞胎隊列(一些有過敏症,一些沒有)研究中,研究者發現過敏的發生,特別是呼吸道過敏,與糞便中活潑瘤胃球菌(R. gnavus)豐度的增加有關(圖2)。同時,在動物實驗中,小鼠餵養活潑瘤胃球菌後發生了氣道炎症,以結腸和肺部Th2細胞增加為特徵,並且嗜酸性粒細胞和肥大細胞浸潤結腸和肺組織。加拿大的一項隊列研究發現,有哮喘風險的嬰兒在出生後100天內表現出短暫的腸道微生物失調。


在有哮喘風險的兒童中,腸道中相對豐富的細菌屬——毛螺菌屬(Lachnospira)、韋榮球菌屬(Veillonella)、糞桿菌屬(Faecalibacterium)和羅氏菌屬(Rothia)的相對豐度顯著降低。這種細菌類群的減少伴隨著糞便乙酸水平的降低和腸肝代謝產物的失調。用這四種細菌類群接種無菌小鼠改善了其成年後代的氣道炎症,證明了這些細菌類群在避免哮喘發生髮展中的因果作用。


在一項臨床干預研究中,給予分娩前一個月的產婦以及其分娩後六月內的嬰兒每日服用乳酸菌、雙歧桿菌和丙酸桿菌(Propionibacterium spp.),顯著降低了與IgE相關的過敏性疾病,但這效應只觀察到發生在剖腹產分娩的嬰兒身上。


圖3 不同量的膳食纖維攝入可改變過敏性氣道反應並調節對炎症性疾病的易感性[7]。膳食纖維被腸道微生物代謝為SCFAs,可增加微生物多樣性,抑制巨噬細胞和樹突狀細胞(DCs)的炎症通路,促進Treg細胞的發育,SCFAs還是促進腸上皮完整性和細胞健康的生長因子。腸道SCFAs進入循環併到達骨髓,在那裡它們促進DCs前體的形成,並減少DCs在循環中的活化。

2014年一項發表在著名醫學期刊nature medicine的研究顯示富含膳食纖維的飲食不僅會改變腸道菌群,還會影響肺菌群,提示了營養因素對肺免疫的影響。膳食纖維提高血液中短鏈脂肪酸(SCFA)的水平,進而防止肺部的過敏性炎症(圖3)維生素D缺乏是全球的普遍現象,其與早期的喘息以及哮喘控制不佳有關。維生素D具有抑制炎症和感染的免疫調節活性,可能在塑造早期的腸道菌群中具有重要作用。有小樣本人群研究提示維生素D降低與糞菌群組成差異有關,但還需要更大的隊列研究證實。


研究認為食物多樣化的健康膳食模式對於預防嬰幼兒哮喘具有一定作用,中國營養學會推薦的嬰幼兒平衡膳食模式值得推薦(圖4)。更多樣化的飲食可能通過對微生物群的影響間接影響耐受性的發展。


研究表明,飲食多樣性會增加嬰兒在引入輔食期間的腸道微生物多樣性。增加微生物多樣性或某些細菌的豐度與減少過敏結局有關。此外,多樣化的膳食可能提供了更多的具有保護性的n-3多不飽和脂肪酸和膳食纖維。這些發現強調了飲食和腸道菌群組成在決定肺免疫反應中的重要性。


最後,通過提高我們對微生物組在哮喘中作用的認識,可以開發出通過飲食、益生菌、糞菌群或選擇性細菌移植來改變微生物組的新治療策略。這些治療方法對整個微生物群的影響以及因此對疾病嚴重程度/進展的影響在很大程度上仍是未知的,需要全面正確認識這些治療方法的影響。


圖4 中國7-24月齡嬰幼兒平衡膳食寶塔

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《中國臨床營養網》編輯部

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