1月10日，2019年度國家科技進步獎頒獎大會在北京隆重召開。
中山大學腫瘤防治中心主任、中山大學附屬腫瘤醫院院長徐瑞華教授領銜的「消化系統腫瘤分子標誌物的發現及臨床應用」項目榮獲國家科技進步獎二等獎。該項目的完成人還有王峰，駱卉妍，關新元，元雲飛，雲徑平，康鐵邦，邵建永，鞠懷強，邱妙珍。該項目由中山大學腫瘤防治中心獨立完成。
消化系統腫瘤是威脅國民健康的重大公共衛生問題。據最新統計數據，2015年我國新發腫瘤患者392.9萬人，其中約40%原發於消化系統，死亡率排名前五的腫瘤中消化系統腫瘤占據四席。
破解「身份指紋」顯著提升消化道腫瘤早診率
隨著醫學的進步，並非每一份消化系統腫瘤診斷證明都是「死緩宣判書」，早期消化系統腫瘤患者5年生存率的可超過90%，而晚期患者則不足10%。遺憾的是，消化系統腫瘤往往隱匿起病，大多數患者診斷時已經是中晚期，早期診斷率低於20%。早期發現腫瘤是改善患者預後的關鍵。如何能提高消化系統腫瘤患者的早診率呢？
瞄準這一臨床難題，徐瑞華教授領銜團隊進行了大量的研究。他們首先證實細胞遺傳密碼（DNA）甲基化在腫瘤組織中的改變高度特異，而且在腫瘤發生的很早期就可以被檢測到，可用於腫瘤診斷與鑑別診斷。然而這種組織檢測需要進行手術或穿刺活檢，是侵入性有創檢查，而且必須待腫瘤長到一定的程度（>1cm）被現有檢查手段（超聲波、CT等）發現後才能實現，無法滿足腫瘤早期診斷和大規模人群篩查的無創、快速、簡便標準。
徐教授帶領團隊研讀大量國內外研究進展，在歷經艱辛、反覆探求之後，終於破解了一項眾多科學家一直想攻克的世界性難題——通過檢測少量血液中循環腫瘤DNA（ctDNA）特定位點甲基化水平，實現腫瘤早期診斷和預後預測。ctDNA相當於腫瘤細胞釋放到血液中的身份指紋，由於其攜帶有與原發腫瘤相一致的基因改變，理論上可以利用ctDNA的變化對腫瘤進行診斷。但是，ctDNA在血液中的含量極微，每毫升血中僅有約20ng，相當於一滴水的一億分之一，並且混雜在大量的正常游離DNA背景中。在這麼微量的ctDNA中檢測單個鹼基的甲基化水平，好比在機場和火車站的數百萬人流中找到個別犯罪分子，其難度可想而知。徐瑞華教授帶領團隊突破了國際上ctDNA甲基化檢測的一系列技術壁壘，率先鑑定出了可以用於肝癌早期診斷和預後預測的甲基化標誌物。早期診斷的準確率較現有常用的甲胎蛋白提高了15%，還能準確的預測不同患者的生存和預後，相當於揭示了肝癌的「身份指紋」。同時還開發了肝癌甲基化診斷試劑盒，作為新技術在臨床試用。目前為止已在超過5000例患者和體檢人群中進行了檢測。其中在體檢人群中，通過該方法，發現了10多個早期肝癌的患者。
把「冷板凳」坐熱為民服務解疾苦
消化系統腫瘤患者一旦出現轉移，往往失去了手術機會，需依賴化療為主的綜合治療模式，但是有效率不佳，而且昂貴的治療費用和化療毒副作用給這些腫瘤患者家庭帶來嚴重的經濟負擔和心理負擔。有沒有一種辦法可以實現晚期腫瘤患者的化療的精準化和個體化呢？這一問題始終縈繞在徐教授腦中。
晚期腸癌的標準化療方案需要進行中心靜脈插管，毒副作用大，住院時間長，雖然歐美研究者嘗試用口服藥物代替靜脈泵注，但是研究失敗。UGT1A1基因多態性是化療副作用的預測因子。徐教授領銜中、日、韓三國研究者汲取了歐美失敗的經驗教訓，創新性地根據UGT1A1基因多態性進行個體化診療，創建了口服化療新方案。使用新方案的患者無需進行靜脈插管，毒副作用發生率顯著下降。且住院時間明顯縮短，大部分療程都可以院外完成，使得更多患者能夠回歸家庭和社會。
晚期胃癌中位生存期不足一年，HER2陽性胃癌生存期更短，靶向藥物曲妥珠單抗的應用可以將這一部分患者中位生存期延長至16個月。但是徐教授在大量臨床診療中發現：雖然同為HER2陽性胃癌患者，使用曲妥珠單抗後部分患者腫瘤迅速耐藥進展，部分患者則能持續有效。背後到底存在怎樣的機制呢？作為一名臨床醫學科學家，他的團隊又對此發起新挑戰。經過長期堅持不懈的隨訪、標本收集、資料分析等，他們終於發現耐藥患者中關鍵基因的突變導致了治療無效，使用抑制劑關閉這些突變基因效應後，可以逆轉HER2陽性胃癌的靶向耐藥。尤為重要的是，通過採集患者血液，就可以判斷出患者是否能夠從靶向治療中獲益，並對藥物敏感性進行動態監測，避免了部分患者的無效用藥，延誤治療時機。
非常之獎，源自非常之功
作為團隊負責人，徐瑞華教授從醫30多年來，一直從事消化道腫瘤個體化治療領域及抗癌藥物的研究，在消化道腫瘤轉移耐藥機制和臨床診療優化方面具有國際領先的創新性成果，所治療的病患5年生存率已達國際領先水平，是國內消化道腫瘤治療領域的領軍者。
他領銜本項目團隊牽頭制定了全國診療規範9部，創建了23項消化系統腫瘤分子標誌物檢測新技術，創立了3種分子標誌物指導下的個體化治療新方法。項目代表性成果發表在Nature Materials（自然材料）、Lancet Oncology（柳葉刀腫瘤）和Nature Medicine（自然醫學）等國際權威學術期刊,研究成果寫入美國NCCN指南、歐洲ESMO泛亞洲結直腸癌指南等8部國際指南及84本英文經典專著，在全球推廣應用,惠及百萬餘名消化系統腫瘤患者，為消化系統腫瘤患者及家庭帶來了福音，為世界消化系統腫瘤學領域發展貢獻了中國智慧，凸顯了中國科學家的聰明才智和中國醫學界的高超科技水平。
植根於中國大地，一代代的中腫醫學科學家，以無私為筆，以仁愛為墨，在征服癌症，造福人類的征程中，書寫了一個大寫的「醫」字！
延伸研究：
在肝癌ctDNA研究取得突破後，徐瑞華教授團隊也一直在繼續研究ctDNA甲基化標誌物在結直腸癌、胃癌等其他消化系統腫瘤中的應用。經過進一步探索，徐教授團隊在結直腸癌也取得新的突破，鑑定出了結直腸癌特異的甲基化分子標籤，診斷結直腸癌的準確率較常用的血清標誌物癌胚抗原（CEA）提高了29%，對患者預後預測的準確性要明顯高於臨床常用的預後指標。徐教授團隊還在國際上首次提出基於ctDNA甲基化譜的結直腸癌分子分型，不同的分子分型，預後差別比較大，可為臨床治療提供更多的參考信息。
在免疫治療臨床研究方面，徐瑞華教授帶領團隊也去的重大突破。近年來，抗PD-1/PD-L1免疫療法在腫瘤治療中取得了巨大成功，但是在除了少數幾個敏感瘤種外，大部分腫瘤患者中的有效率較低，可能產生嚴重副作用，且花費巨大。為了精準篩選出能夠從免疫治療中獲益人群，徐瑞華教授團隊協同攻關，大膽提出科學假設：DNA聚合酶的編碼基因POLD1或POLE基因突變可能影響免疫治療療效，並通過大數據分析報導了POLD1/POLE基因在不同腫瘤中的突變頻率，發現POLD1或POLE基因突變患者從免疫治療的獲益良好，為這部分突變患者提供了多一種治療選擇。此外，PD-1抗體在晚期胃癌的有效率僅10%左右，徐瑞華教授團隊通過開展前瞻性臨床研究和轉化研究發現腫瘤突變負荷可以鑑定對PD-1抗體有效的晚期胃癌患者，腫瘤突變負荷高的患者接受PD-1抗體治療後不僅有效率明顯較高（33% vs 7%）且生存期明顯延長（14.6月 vs 4月），找到了晚期胃癌患者對PD-1抗體有效的分子標誌物。在前期研究基礎上，他還牽頭設計了系列分子標誌物指導下的免疫治療臨床試驗，從而實現消化道腫瘤的「免疫治療精準化」。
此外，徐瑞華教授團隊還通過創建人工智慧內鏡輔助診斷系統，大幅提升了上消化道癌的識別率，提高了初級醫生診斷率，縮短胃鏡檢查時間。
上消化道癌早期診斷的金標準是內鏡檢查及活檢。由於早期上消化道癌常缺乏典型的內鏡下表征，極易漏診；加之不同級別醫院的內鏡醫生水平差異很大，導致我國早期上消化道癌的檢出率低，早診率不到10%，嚴重製約了療效的提高。針對上消化道癌內鏡早診這一臨床難點問題，徐瑞華教授帶領由數十位專家組成的團隊開展了多學科聯合攻關，經過不懈努力，成功自主研發出具有完全自主智慧財產權的上消化道癌內鏡AI輔助診斷系統（GRAIDS）。經大樣本多中心臨床實踐數據驗證，對上消化道腫瘤的診斷敏感性高達90%以上。該系統的研究和應用，相當於一個頂尖的內鏡專家在實時指導內鏡檢查操作，極大的加快了內鏡檢查的速度並提高了活檢的陽性率。而系統的推廣則相當於為基層醫院送去了一位高水平內鏡專家，能夠顯著提高基層醫療機構的腫瘤診斷水平，推動不同級別醫院腫瘤診療水平的同質化，解決醫療資源供需嚴重失衡以及地域分配不均等問題。 （中國日報廣東記者站）
來源：中國日報網