導讀
兒童淋巴瘤占兒童惡性腫瘤的12-15%，兒童淋巴瘤發病率有逐年上升趨勢。兒童淋巴瘤診治的基本思路目前仍以化療為主，80%的患者經過一線的化療治療可以達到持續完全緩解。首都醫科大學附屬北京兒童醫院的張永紅教授於1月3日，在第十一場CSCO淋巴瘤學院指南巡講中為大家介紹了兒童非霍奇金淋巴瘤基本治療策略及預後，以下是詳細內容。
專家簡介
張永紅 教授
主任醫師、教授
全國兒童淋巴瘤協作組（CNCL）的組長
中國醫師協會兒童淋巴瘤亞專業組副組長
《中國小兒血液與腫瘤》雜誌副主編
中華醫學會全國兒童EB病毒協作組副組長
CSCO抗淋巴瘤聯盟兒科學組副組長
北京中慈基金兒童淋巴瘤專項辦公室主任
中國女醫師協會淋巴瘤專委會專家委員
抗癌協會轉化醫學委員會委員
多家雜誌編委及審稿人
1983年畢業於首都醫科大學兒科系，從事兒童血液腫瘤臨床工作30餘年，2003年創建了北京兒童醫院淋巴瘤專業並成為該專業學科帶頭人。擔任省市級以上科研課題7項，發表相關論文80餘篇。
1999-2004多次在美國St.Jude兒童腫瘤研究院、香港中文大學威爾斯親王醫院兒童腫瘤中心進修學習
兒童淋巴瘤過去數十年是化療的時代，化療經過數十年時間的逐步完善，從單個藥物到數個藥物的組合，最後發展為精細分層治療，療效得到不斷地提升。根據BFM協作組統計10年前的統計，B細胞性非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)的五年無事件生存率（EFS）可達90%、淋巴母細胞淋巴瘤(LBL)可達80%、間變大細胞淋巴瘤(ALCL)可達70%。三種兒童非霍奇金淋巴瘤（NHL）的總生存率（OS）均可達80%以上。
然而在真實世界中，我國兒童淋巴瘤的實際療效並沒有達到80%的水平。許多醫院兒童淋巴瘤患者的復發率較高，治療過程中出現各種合併症，死亡率也較高。如何使兒童淋巴瘤的治療效果接近國際水平是目前面臨的一個難題。
為提高國內兒童淋巴瘤的治療水平，目前提倡採用精細分層基礎上的治療策略。目前北京兒童醫院及CNCL全國兒童淋巴瘤協作組採用的兒童淋巴瘤一線治基本思路是根據不同病理類型、不同分期、不同危險因素採用不同組合、不同強度的精準分層治療方案。
首先在診斷方面需要在傳統的診斷手段上引入分子水平的檢查方法，使診斷更精準。病理診斷是淋巴瘤診斷的金標準，許多淋巴瘤患者治療的失敗源於病理診斷上的錯誤。因此在病理診斷上強調要多家會診，使診斷更加準確。
目前病理及細胞顯微鏡下所見的準確性僅為60%左右，受人為主觀影響較大。為提高診斷準確性，需要進行免疫組化染色，在免疫組化染色的基礎上還需要進行分子診斷，進一步提高診斷準確性。分子診斷在提高診斷準確性以外，還能作為殘留標誌進行殘留病變追蹤檢測，更好地幫助醫生觀察和了解患者的緩解情況。
兒童淋巴瘤的病理類型與成人淋巴瘤存在較大差別。兒童淋巴瘤中主要病理類型為伯基特淋巴瘤（BL），約占40%，淋巴母細胞淋巴瘤（LBL）約占30%，大細胞淋巴瘤包括間變大細胞淋巴瘤（ALCL）和瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL），約占25-30%。兒童淋巴瘤主要為高增殖性，高惡度腫瘤，而成人淋巴瘤中30%為惰性淋巴瘤。即使同樣類型的淋巴瘤兒童與成人從化療耐受性、臟器功能及預後都不同，也不能完全按照成人淋巴瘤的診治思路和方案治療兒童淋巴瘤。
除了病理類型外，兒童淋巴瘤的分期也與成人淋巴瘤存在差異。成人淋巴瘤的Ann Arbor分期不適用於兒童非霍奇金淋巴瘤。Ann Arbor分期是按照淋巴結跳躍式轉移的思路進行分期，但兒童非霍奇金淋巴瘤的轉移方式通常以血行轉移為主，有些患者僅僅是頸部淋巴結腫大，很快會轉移至中樞或骨髓。目前兒童非霍奇金淋巴瘤的臨床分期採用St.jude分期。
不同病理類型淋巴瘤的實際表現有所不同，兒童淋巴瘤不一定表現為淋巴結腫大。T-LBL的常見表現為縱膈巨大腫物，有時伴有胸腔積液或者上腔靜脈壓迫征。B-LBL患者常見頭皮或顱骨包塊，易誤診為外傷、血腫。ALCL的臨床表現較為特殊，多發生於節外，ALCL患者常出現發燒，CRP較高，臨床易誤診為感染。臨床上遇到發燒時間較長，抗感染無效的患者，需要進行ALCL的相關檢查。
除了診斷精確之外，治療前還需要了解相關的預後因素，選擇更適宜的治療強度和治療策略。伯基特白血病的預後不良因素包括病程短(<14天)、瘤塊直徑大於10cm、中樞神經侵犯等。LBL的預後不良因素包括病程短、巨大瘤塊(急性氣道梗阻及上腔靜脈壓迫綜合徵)、CNS侵犯等。ALCL的預後不良因素包括MDD陽性、縱膈及肺侵犯、皮膚侵犯等。
談論到兒童淋巴瘤基本的治療方案和思路，張永紅教授表示LBL與急性淋巴細胞白血病較為接近，兩者治療方案也基本相似，採用BFM95-ALL方案。成熟B-NHL和伯基特白血病採用高劑量、短療程的LMB89方案。ALCL類型較為特殊，除了針對腫瘤細胞外，還需要針對高細胞因子血症治療，通常使用BFM99-ALCL方案。
B-NHL採用的LMB89方案又分為低、中、高危三層。低危患者在腫瘤切除後只需要進行2個療程的化療，中位患者需要進行5個療程的化療，而高危患者需要進行8個療程的化療。在LMB89方案的基礎上可在中、高危患者的治療過程中加入CD20抗體(如利妥昔單抗)的靶向治療，總體療效可提升10-15%。此類型無需進行維持治療
LBL採用的BFM95方案也分為低、中、高危三層，誘導方案採用經典的VDLD方案。Ⅲ、Ⅳ期淋巴母細胞淋巴瘤在誘導治療和鞏固治療後會再進行誘導治療，之後進行維持治療，與白血病治療方案類似。該治療方案也包含詳細的升危流程。
ALCL採用的BFM99-ALCL方案包括先採用6個療程的脈衝式強化療，後採用2年的長春花鹼維持治療。
在確定治療強度和治療策略後，需要在治療中對治療反應進行動態評估檢查，及時調整治療方案，彌補無法預測的相關不良因素。在患者進入最初的治療危險組後的第8天需要進行敏感性評估。如果患者瘤負荷減積小於25%，則需要對化療升級；如果患者瘤負荷減積大於75%，則需要對化療降級。在化療進行3個月後需要再次進行評估，如果患者瘤塊消失，MRD陰性，則可以對患者停藥；如果患者瘤塊消失，MRD陽性，則維持原方案；如果患者瘤塊不消失，MRD陽性，則需要對化療升級。在停藥後也需要對患者進行定期的檢測和評估。療效評估目前建議採用影像學檢查，微小殘留監測相結合的方法，有時還需要做二次手術活檢。
而對於規範治療後失敗的患者，可以採取補救治療。B-LBL患者二線可以採用靶向治療或CAR-T治療。成熟B-NHL二線可以採用R-ICE方案或CAR-T治療。ALCL復發後補救治療手段較多，可以採用CD30、ALK靶向治療，有些僅採用長春花鹼單藥治療就可以再次達到緩解。在二線治療緩解後，對出現耐藥或者存在免疫缺陷的患者採用造血幹細胞移植。
最後張永紅教授表示，雖然目前兒童淋巴瘤診治的基本思路仍以化療為主，但分子靶向治療的發展使真正的精準治療有望成為可能。兒童淋巴瘤的治療不僅要控制腫瘤，使患者達到治癒，還要儘可能提升患者遠期的生存質量。淋巴瘤治療是一個細緻，漫長的過程。戰勝淋巴瘤需要眾人一起努力。