編者按：新年鐘聲仍在耳畔迴響，我們已經踏上2020年航程。剛剛過去的2019年，心血管領域又湧現出不少新進展。今天，本刊特邀北京醫院楊傑孚教授就心力衰竭（心衰）藥物治療領域的治療進展進行回顧。
01
血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）
慢性心衰藥物治療自上世紀八九十年代發生重大轉變，從改善血流動力學到改善心臟生物學特性，從「強心、利尿、擴血管」到抑制神經內分泌系統過度激活，血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑被稱為「金三角」。近幾年ARNI成為這一領域崛起的「新星」。ARNI有ARB和腦啡肽酶抑制劑雙重作用，後者可升高利鈉肽、緩激肽和腎上腺髓質素及其他內源性血管活性肽的水平，對抗神經內分泌過度激活導致的血管收縮、鈉瀦留和心臟重構，代表藥物沙庫巴曲纈沙坦鈉。PARADIGM-HF試驗顯示與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉使主要複合終點（心血管死亡和心衰住院）風險降低20%，包括心臟性猝死減少20%[1]。基於此，歐美先後將ARNI寫入心衰指南。2018年發布的我國心衰指南也指出對於紐約心功能分級Ⅱ～III級、有症狀的射血分數降低性心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者，若能夠耐受ACEI/ARB，推薦以ARNI替代ACEI/ARB，以進一步減少心衰的發病率及死亡率（I，B）[2]。
2019年關於ARNI的另外幾項重要研究集中公布，其中PIONEER-HF研究顯示沙庫巴曲纈沙坦鈉組N末端利鈉肽前體降幅大於依那普利組（-46.7% vs. -25.3%），嚴重臨床事件複合終點（死亡、心衰再入院、植入左心室輔助裝置或列入心臟移植名單）較依那普利組減少46%[3]，兩組不良反應發生率無顯著差異。TRANSITION研究顯示約半數HFrEF患者達到了沙庫巴曲纈沙坦鈉目標劑量，且在隨訪期終點（6個月）時依然維持穩定；兩組的不良事件發生率和因此停藥的患者比例相似[4]。兩研究均支持急性HFrEF患者血流動力學穩定後儘早啟動ARNI治療，耐受性和安全性良好。射血分數保留性心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的治療尚未取得進展，PARAGON-HF研究發現與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉未顯著降低HFpEF患者心血管死亡或心衰入院風險，亞組分析顯示在平均左室射血分數（left ventricular ejection farction，LVEF）較低（≤57%）及女性HFpEF患者中使用ARNI可帶來獲益[5]。
02
鈉葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（sodium glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）
SGLT2i能抑制葡萄糖和鈉在腎小管的重吸收，進而降低血糖，同時尿液葡萄糖濃度增加提高尿液滲透壓，通過滲透性利尿降低心臟前負荷。多項隨機對照研究和真實世界研究SGLT2i降低2型糖尿病患者心血管死亡或心衰住院風險。2019年最新的歐洲糖尿病指南推薦合併心血管疾病或高危因素的2型糖尿病患者使用SGLT2i以降低心血管事件風險（I，A），推薦2型糖尿病患者使用SGLT2i，以降低心衰住院風險（I，A）[6]。人們期待賦予SGLT2i「心血管用藥」新身份，DAPA-HF研究證實達格列凈降低HFrEF患者心衰住院（包括急診就診並使用靜脈抗心衰藥物）或心血管死亡相對風險26%，其中心衰住院降低30%，心血管死亡降低18%，全因死亡降低17%[7]。其他幾種SGLT2i用於HFrEF和HFpEF的大規模臨床研究仍在進行中，結果值得期待。
03 氯苯唑酸（Tafamidis）
心衰病因治療十分重要，特別是對於HFpEF，患者的異質性較大。心肌澱粉樣變既往被認為是一種「罕見」的心衰病因，近年來發現其在老年心衰人群中並不少見，很可能是HFpEF的重要病因之一。造成心肌澱粉樣變的物質很多，甲狀腺素運載蛋白型澱粉樣變（transthyretin amyloidosis，ATTR）是其中很重要的類型，由甲狀腺素運載蛋白四聚體在心臟異常沉積所致。氯苯唑酸（Tafamidis）通過與甲狀腺素運載蛋白結合，抑制四聚體形成和沉積。ATTR-ACT研究發現氯苯唑酸降低全因死亡30%，減少心血管住院32%，延緩6分鐘步行距離下降並改善生活質量[8]。2019年美國食品藥品監督管理局批准氯苯唑酸用於ATTR心肌病。
04 利伐沙班
COMMANDER-HF研究納入5002名HFrEF（LVEF≤40%）、冠心病、無房顫且近期因心衰住院的患者，結果顯示與安慰劑相比，利伐沙班（2.5mg，每日兩次）未能降低死亡、卒中或心肌梗死複合終點，未能減少心衰住院和心血管死亡，可降低卒中風險，同時大出血風險增加[9]。而COMPASS研究納入的27395名患者中有5902人合併心衰（未納入紐約心功能分級III/IV級或LVEF<30%的患者），結果顯示與阿司匹林單藥治療組相比，小劑量利伐沙班聯合阿司匹林降低全因死亡，且獲益在LVEF≥40%的患者中最明確[10]。新型口服抗凝藥物能否給不同類型心衰患者帶來獲益也還需更多的研究。
05 洋地黃類藥物
洋地黃類藥物是治療心衰的「百年老藥」，在臨床上仍有廣泛應用，但不規範用藥常有發生。2019年公布的《洋地黃類藥物臨床應用中國專家共識》詳細論述了心衰患者使用洋地黃類藥物的適應證、使用方法和注意事項[11]。共識再次強調了規範HFrEF治療流程，強調小劑量用藥和地高辛血藥濃度監測，同時指出除非心房顫動心室率控制，不推薦HFpEF患者應用。
總之，2019年心衰藥物治療領域公布了不少重磅研究，將對今後心衰治療產生深遠影響，但還是有很多問題沒有得到解決，期待未來能有更多突破。
參考文獻
[1] McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med, 2014, 371(11): 993–1004. DOI: 10.1056/NEJMoa1409077.
[2] 中華醫學會心血管病學分會心力衰竭學組, 中國醫師協會心力衰竭專業委員會, 中華心血管病雜誌編輯委員會. 中國心力衰竭診斷和治療指南2018. 中華心血管病雜誌, 2018, 46(10): 760-789. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2018.10.004.
[3] Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, et al. PIONEER-HF Investigators. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure. N Engl J2019, 380(6): 539–548. DOI:10.1056/NEJMoa1812851.
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[6] Cosentina F, Grant PJ, Aboyans V, et al. ESC Scientific Document Group. 2019 ESC guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J,2019 Aug 31. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz486.
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[9] Zannad F, Anker SD, Byra WM, et al. COMMANDER HF Investigators. Rivaroxaban in patients with heart failure, sinus rhythm, and coronary disease. N Engl J Med, 2018, 379(14): 1332-1342. DOI: 10.1056/NEJMoa1808848.
[10] Branch KR, Probstfield JL, Eikelboom JW, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with heart failure and chronic coronary or peripheral artery disease: the COMPASS trial. Circulation, 2019, 140(7): 529-537. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039609.
[11] 中華醫學會心血管病學分會, 中華心血管病雜誌編輯委員會. 洋地黃類藥物臨床應用中國專家共識. 中華心血管病雜誌, 2019, 47(11): 857-864. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2019.11.003.
專家簡介
楊傑孚
北京醫院心臟中心主任、主任醫師、教授、博士生導師。
專業方向：心臟起搏及電生理、心力衰竭。
享受國務院政府津貼，獲中華醫學獎及中國醫師獎等10餘項。
擔任中華醫學會心血管病分會副主任委員；中華醫學會心電生理和起搏分會副主任委員等，是中國介入心臟病雜誌副主編及中華心血管病雜誌編委等。
主持制定中國心衰指南等。主編專著7部，發表學術論文100多篇。
牽頭國家及省部級科研科研項目10多項，總經費近4千萬元。
（來源：《國際循環》編輯部）
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