近年，乳腺癌新研發了不少靶向HER2的新型ADC藥物，一個接一個帶來療效驚喜。ADC（antibody-drug
conjugates），即抗體藥物偶聯物，由單克隆抗體（mAb）、偶聯鏈（linker）、細胞毒小分子（cytotoxin，也稱荷載payload）三部分組成，其中細胞毒性小分子通過偶聯鏈連接至單抗。ADC藥物依靠單抗對腫瘤細胞相關抗原的特異性和靶向性到達腫瘤細胞，通過內吞作用進入細胞，偶聯鏈在細胞內低pH值或溶酶體蛋白作用下斷裂，釋放出細胞毒小分子，對腫瘤細胞進行精準高效殺傷。以下來看看乳腺癌五種HER2-ADC藥物。
一、DS-8201：
可挽救赫賽汀和T-DM1耐藥，入腦強，對HER2低表達也有效
DS-8201（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）是阿斯利康和第一三共研發，上個月獲得FDA加速批准用於治療無法切除或轉移性HER2陽性乳腺癌患者。這些患者在既往接受過2種以上抗HER2療法的治療。這也就是說，DS-8201可以治療赫賽汀（曲妥珠單抗）和T-DM1等耐藥的患者。
該獲批是基於DESTINY-Breast01的II期多中心研究數據。該研究納入了經治的HER2陽性晚期乳腺癌患者接受DS-8201治療。入組患者中有38%為亞裔。患者既往接受針對晚期疾病的治療中位治療線數為6（2-27），其中100%都用過曲妥珠單抗和T-DM1，65.8%用過帕妥珠單抗，54.3%用過其他抗HER2靶向治療，48.9%用過激素治療，99.5%用過其他治療。結果顯示，共有184例患者接受5.4mg/kg的DS-8201，ICR確認的ORR（客觀緩解率）達到了60.9%，其中有11例（6%）患者為完全緩解（CR）。DCR（疾病控制率）為97.3%。臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD≥6個月）為76.1%。中位DOR（緩解持續時間）為14.8個月。結果意味著，在重度經治的HER2陽性晚期乳腺癌患者中，DS-8201都能有非常令人滿意的療效和持久的獲益。
中位PFS（無進展生存期）為16.4個月。中位OS（總生存期）未達到，1年生存率預估為86%。在24例腦轉移患者中，中位PFS為18.1個月，說明DS-8201治療腦轉移效果可觀。
二、T-DM1：
首個上市的乳腺癌ADC藥物，治療赫賽汀耐藥
T-DM1是乳腺癌最早上市的HER2-ADC藥物，由羅氏和ImmunoGen研發。該藥於2013年獲得FDA批准上市。2019年3月27日，T-DM1在中國的上市申請獲得CDE承辦（JXSS1900012，JXSS1900013），7月納入優先審評，預計2020第一季度獲批。
T-DM1最經典的EMILIA三期研究納入了接受過赫賽汀和紫杉醇的HER2陽性晚期乳腺癌患者，分為T-DM1組或拉帕替尼+卡培他濱組。結果顯示，T-DM1成功將中位PFS延長了3.2個月（9.6 vs 6.4個月，P＜0.0001），同時也將中位OS延長（30.9 vs 25.1個月，P=0.0037）。兩組的ORR分別為43.6%和30.8%，T-DM1更優，DOR為12.6 vs 6.5個月。
該藥也基於KATHERINE研究獲批用於術後輔助治療。
三、RC48：
中國研發ADC藥物，亮相國際乳癌大會
RC48是中國研發的首個ADC藥物，榮昌生物研發。2019SABCS大會上，中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河教授團隊公布了RC48-ADC在乳腺癌中的結果——C001 CANCER和C003 CANCER研究的匯總分析。兩項研究均納入HER2陽性（IHC 3+或IHC 2+和FISH擴增）局部晚期或轉移性乳腺癌患者。此次匯總分析包括了所有70例患者。基線時，87.1％的患者發生內臟轉移，78.6％的患者接受了至少兩線化療，47例（67.1%）患者先前曾接受曲妥珠單抗用於新輔助或輔助治療。近一半患者（42.9％）曾接受過HER2酪氨酸激酶抑制劑治療，24例患者（34.3％）接受過2種以上HER2靶向治療。ORR為31.4％（22/70），臨床獲益率（CBR）為38.6％，中位PFS為5.8個月。在接受≥1.5 mg / kg劑量的64例患者中，ORR為34.4％（22/64），中位PFS為6.2個月。接受1.5 mg/kg、2.0 mg / kg和2.5 mg / kg劑量患者的ORR分別為22.2％、42.9％和36.0％，中位PFS分別為6.2個月、6.0個月和6.3個月。
四、ARX788：
後線控制率達91.7%
浙江醫院研發的HER2-ADC新藥ARX788已經獲得批准開展II/III期臨床試驗。I期臨床試驗在美國、澳大利亞及中國進行中進行，招募的患者均經曲妥珠單抗治療後失敗，其中47%的患者經曲妥珠單抗與拉帕替尼治療失敗。截至2019年11月20日，ARX788在48位可評估的參與者中的DCR為91.7%（44/48），包括19例部分緩解（PR）患者和25例穩定（SD）患者。在該試驗中，患者的響應率與ARX788劑量水平相關，ORR和PFS隨著劑量水平的提高而改善。ORR從0.33 mg/kg劑量水平的0%增加到1.3 mg/kg的56%，再到1.5 mg/kg的63%。在所有劑量水平下，ARX788的耐受性都很好，沒有觀察到劑量限制性毒性，目前尚未達到最大耐受劑量。在51例患者中，僅有2例3級及以上相關的不良事件，且這些不良事件是可逆的。
五、BAT8001:
治療HER2靶向耐藥初步療效可觀
由百奧泰生物研發。中山大學附屬腫瘤醫院的王樹森教授團隊在2019年SABC會上公布了關於新型藥物BAT8001的一項I期研究結果。29例曾曲妥珠單抗、拉帕替尼或兩者聯合化療的HER2+晚期或復發性乳腺癌患者每21天接受BAT8001治療，分5個劑量遞增組(1.2 mg/kg、2.4 mg/kg、3.6 mg/kg、4.8 mg/kg和6.0 mg/kg)。主要終點是BAT8001的安全性和耐受性，次要終點是抗腫瘤活性。在6.0 mg/kg、4.8 mg/kg和3.6 mg/kg組中，5例患者出現了劑量限制毒性反應，最大耐受劑量為3.6mg/kg。29例患者中有14例(48%)發生了3級或以上不良事件，有一定的初步抗腫瘤活性，ORR為38%（11例PR）。
多種ADC新藥在研
以HER2為靶點的ADC多個藥物正在臨床積極研究中，國內藥企亦不示弱。除了上文提到的百奧泰的BAT8001、榮昌生物的RC-48，以及上文提到的浙江醫醫藥與Ambrx合作的ARX-788，恆瑞、復星醫藥、復旦張江、科倫藥業、三生製藥、多禧生物等也在進行ADC藥物研發，但多處於Ⅰ期或更早階段。百奧泰的BAT8001跳過II期臨床，成為國內首個進入臨床III期的ADC藥物。國內ADC項目多扎堆於HER2靶點，適應症主要是HER2過度表達的乳腺癌、胃癌等，期待ADC帶給患者全新的靶向治療時代。