Canakinumab正在開展的與肺癌相關的國際多中心Ⅲ期臨床研究共有4項，其中，CANOPY-1、CANOPY-2和CANOPY-A這三項研究有中國患者參與，目前CANOPY-2和CANOPY-A研究患者入組正在中國多中心進行。除了與免疫檢查點抑制劑及化療藥物聯用外，Canakinumab還有與其他多種抗腫瘤藥聯用產生協同作用的可能。
上篇介紹了Canakinumab是如何奇妙轉身，從免疫抑制劑變身抗癌戰士，以及該產品研發在肺癌領域的重要意義，下篇將詳細介紹其針對肺癌開展的各項臨床研究。
根據ClinicalTrial網站查詢到的信息，Canakinumab正在開展的與肺癌相關的國際多中心Ⅲ期臨床研究共有4項，分別是用於晚期肺癌一線與帕博利珠單抗及化療的聯用研究（CANOPY-1，NCT03631199）；用於晚期肺癌二線免疫治療進展後的聯合化療治療（CANOPY-2，NCT03631199）；肺癌手術前的新輔助治療（CANOPY-N，NCT03968419）以及用於肺癌手術後的輔助治療（CANOPY-A，NCT03447769），研究對象均為沒有EGFR或ALK突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
其中CANOPY-1、CANOPY-2和CANOPY-A這三項研究有中國患者參與，目前CANOPY-2和CANOPY-A研究患者入組正在中國多中心進行。
CANOPY-1
把CANOPY-1放第一個介紹，因為這個研究最能看出諾華開發Canakinumab肺癌適應症的野心和信心。
該研究目標是評估帕博利珠單抗+鉑類為基礎的化療±Canakinumab用於初治ⅢB/ⅢC-IV期鱗狀和非鱗狀NSCLC的療效和安全性，即試驗組是Canakinumab+K藥+化療，對照組是K藥+化療。研究設計分為兩個部分，第一部分入組30例患者，驗證方案的安全性；第2部分Ⅲ期研究納入約600例患者，按1:1比例隨機分配到研究組和對照組，兩組患者均觀察至疾病進展。
CANOPY-1在當前設計下，要想得出陽性結果並非易事。在研究K藥與化療藥聯用的KEYNOTE-189研究中，試驗組帕博利珠單抗聯合化療的中位生存期（PFS）達到8.8個月，安慰劑聯合化療組PFS為4.9個月，試驗組的PFS提升將近一倍[1]。而且這樣設計，臨床階段的費用投入相當可觀，預計完成時間要到2022年，在中國現由吉林省腫瘤醫院程穎教授擔任CANOPY-1研究的主要研究者。
如果最終結果有統計學意義，這一研究將對非小細胞肺癌的一線治療方案產生重要影響。若患者的生存時間能在現有基礎上顯著延長，Canakinumab在肺癌治療領域的地位也將確立。從預期收益看，諾華的選擇是打算傾注血本換取巨大回報。
2019年11月在新加坡召開的歐洲腫瘤內科學會亞洲年會上，會議海報對Canakinumab和CANOPY-1研究進行了介紹。北京大學腫瘤醫院胸部腫瘤內科主任王子平教授在會後點評了這項研究，他說：「根據現有研究，炎症細胞因子白細胞介素-1β (IL-1β)與腫瘤微環境的形成關係密切，腫瘤微環境又與腫瘤的生長轉移相關，所以他非常期待CANOPY-1試驗的結果，希望這種聯合方案能達到預期效果並填補現在存在的空白。
上個月，CANOPY-1研究的部分安全性結果已經公布，研究證實Canakinumab聯合帕博利珠單抗聯合含鉑雙藥化療的總體安全性可控。研究者認為所有的嚴重不良事件均與Canakinumab不相關，也沒有患者因為Canakinumab而中斷治療。
CANOPY-2
CANOPY-2的研究目標是無驅動基因晚期肺癌患者的二線用藥，要求入組的患者之前已接受過PD-1抑制劑的一線治療。
上海市肺科醫院腫瘤科主任周彩存教授擔任這一研究的主要研究者，目前研究正處於患者入組階段。CANOPY-2研究設計，研究組是Canakinumab+多西他賽，對照組是安慰劑+多西他賽，在既往接受過PD-1/L1抑制劑和鉑類化療的成人非小細胞患者中評估有效性和安全性。與CANOPY-1研究相似，CANOPY-2研究也分兩個部分：第一部分入組9例患者，評估方案的安全性；第二部分全球入組226例患者，其中中國25例，按1:1隨機分配到試驗組和對照組。
CANOPY-2研究的意義在於，入組的全部患者對現有腫瘤免疫標準療法都已產生耐藥，這些患者除了接受化療，沒有其他治療手段可以選擇。如果CANOPY-2研究取得成功，則能為無驅動基因的二線或三線肺癌患者治療提供更多選項，並為腫瘤免疫療法耐藥後的用藥探索提供新的方向。
CANOPY-A
CANOPY-A的設計相對簡單，主要評價Canakinumab對比安慰劑作為輔助治療對於手術後患者病情復發的影響。這一研究的結果也將最直接反映IL-1β靶點及相關炎症因子在腫瘤發生及轉移中的作用，進一步為驗證Canakinumab的作用機理猜想提供證據。CANOPY-A也是4個研究中入組受試者最多的一項，總數達1500人。
在CSCO肺癌指南推薦-早期肺癌輔助治療策略中，輔助治療Ⅰ類推薦基本是化療，Ⅱ類推薦中包含放化療和TKI靶向治療等，但暫時還沒有腫瘤免疫治療藥物進入指南。然而，近年來已有多項正在開展的研究，將腫瘤免疫治療作為手術切除後患者輔助治療的備選方案。2019年的ASCO大會公布了帕博利珠單抗用於術後輔助治療的數據，顯示這一療法具有可行性[2]。
作為CANOPY-A研究的牽頭PI（主要研究者），上海胸科醫院腫瘤科主任陸舜教授重視腫瘤免疫在肺癌術後輔助治療中的應用，並認為還需要有更多不同機制的藥物加入：「現在開展的與腫瘤免疫相關的輔助治療，產品類型多屬於免疫檢查點抑制劑，而Canakinumab作為腫瘤炎性抑制劑，通過抑制IL-1β調節腫瘤微環境、降低腫瘤的復發轉移，加上較少的不良反應，術後患者接受其治療可能從安全性和療效上都能獲益。」
預期可拓展領域
由上述研究可以看出，Canakinumab針對肺癌患者開展了全面的臨床研究，一線或後線、輔助或非輔助治療均有涉及，如果這些研究都能獲得成功，Canakinumab將會在肺癌治療中被廣泛應用，前景與當下的PD-1抑制劑可能有得一比。而根據現有關於IL-1β在腫瘤發生髮展中作用的研究，其除了與免疫檢查點抑制劑及化療藥物聯用外，Canakinumab還有與其他多種抗腫瘤藥聯用產生協同作用的可能。
首先是抗血管生成的藥物。文獻提示IL-1會誘導血管內皮生長因子（VEGF）和成纖維細胞生長因子（FGF）的表達[3]，現有的抗血管生成藥物在腫瘤治療中已顯示出明顯療效，但貝伐珠單抗等抗血管生成藥物，在長期使用後即會出現耐藥情況，原因主要涉及腫瘤微環境的改變、其他血管生成通路激活及免疫抑制等機制。因此，Canakinumab與其聯用可能增強對血管生成的抑制作用，降低腫瘤轉移率，同時雙管齊下增加腫瘤細胞的耐藥難度。
其次是與個體化腫瘤免疫治療產品聯用，如CAR-T細胞療法、DC腫瘤疫苗等。CAR-T細胞療法已在血液瘤治療中，取得了令人驚奇的效果，但在實體瘤領域一直未能取得突破，不少研究者將原因歸咎於受到實體瘤細胞更加複雜的腫瘤微環境的影響。然而，科學家現在還不能完全弄明白免疫系統與腫瘤生長之間的關係，有許多未知的地方需要探索，為此IL-1β抑制劑與增強細胞免疫的個性化療法聯用，也值得一試。
此外，還存在與同樣作用於腫瘤炎症反應通路上下游其他產品聯用的可能。腫瘤微環境通過其他複雜的通路，如活化 NF-κB、STAT3 等細胞信號通路，也能誘導多種促炎細胞因子、趨化因子和血管生成因子的表達，加速腫瘤的發展進程。NF-κB途徑已被認為是腫瘤對化療和放療產生耐藥的重要原因之一，STAT3靶點也已經有相關抗腫瘤藥物處於研發階段，IL-1β抑制劑與這些產品聯用，可能成為增強療效和預防耐藥的新途徑[4]。
從CANTOS研究到CANOPY的4個臨床研究，Canakinumab的開發進入迥然不同的領域，這一產品在過去10年里已經獲批5個適應症。未來此數字是否還會繼續增加，腫瘤免疫治療的大家庭會否增加一個新成員，並且驗證一個研發人員當下還無法確定的腫瘤免疫逃逸轉移機制，一切都要等待臨床研究結果的揭曉，我們還要耐心觀察幾年。
附錄：
CANOPY試驗目前在中國多個中心正在入組非小細胞肺癌患者（信息來自NMPA「藥物臨床試驗登記與信息公示平台」），有意向的醫生、患者及家屬可以聯繫如下參研單位或者聯繫諾華腫瘤醫學熱線（400-818-0600）：
CANOPY-2研究：
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機構名稱 |
主要研究者 |
省（市） |
城市 |
電話 |
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上海市肺科醫院 |
周彩存 |
上海 |
上海 |
何雅億/王競 021-65115006-3061 |
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四川大學華西醫院 |
盧鈾 |
四川 |
成都 |
李麗 13880343287 |
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天津市腫瘤醫院 |
黃鼎智 |
天津 |
天津 |
王心悅 022-23340123-3201 |
CANOPY-A研究：
參考文獻：
[1]Gandhi L，et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018; 378(22):2078-2092.
[2] Ghysen K1, et al. Immunotherapy in patients with early stage resectable nonsmall cell lung cancer. Curr Opin Oncol 2019; 31(1):13-17
[3] Mohr T, et al. Proteome profiling in IL-1β and VEGF-activated human umbilical vein endothelial cells delineates the interlink between inflammation and angiogenesis. PLoS One. 2017; 12(6):e0179065
[4] Wang R, et al. Th17 cell-derived IL-17A promoted tumor progression via STAT3/NF-κB/Notch1 signaling in non-small cell lung cancer. Oncoimmunology 2018; 7(11):e1461303.
總第942期