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概述
抗IgLON5疾病是一種新的神經系統疾病，其特徵包括獨特的睡眠障礙、步態不穩和腦幹功能障礙。抗IgLON5（一種功能未知的神經細胞粘附分子）抗體是該病的免疫學標誌。最先報導的3例患者的神經病理學檢查顯示出一種新的神經元3重複和4重複tau病理，主要累及下丘腦和腦幹被蓋。但隨後的病例並未顯示出tau病理，提示tau病理並不總是存在，可能為繼發性事件。此外，抗IgLON5疾病與特定的人類白細胞抗原（HLA）單倍型密切相關，主要是DRB1*10:01等位基因，它與針對神經元表面蛋白的抗體密切相關。
抗IgLON5疾病的特徵性睡眠障礙見於多達90％的患者，是某些患者就診的主要原因。患者和睡眠伴侶述患者在睡眠期間頻繁發聲、運動和異常行為，並伴有呼吸暫停和睡眠破碎。視頻多導睡眠圖顯示複雜的失眠問題，包括非快速眼動和快速眼動（REM）睡眠，可出現喘鳴和阻塞性睡眠呼吸暫停。儘管睡眠障礙的發生頻率很高，但其他神經系統症狀（如步態困難、延髓症狀或意識障礙）也很重要，因為在大部分抗IgLON5疾病患者中，這些症狀可能是最嚴重的症狀。在這些患者中，睡眠障礙可以忽略不計。此外，至少有10％的患者可能沒有睡眠障礙，而在20％的病例中，睡眠症狀在發病時不出現，而在病程中出現。因此，睡眠以外的神經系統症狀和臨床表型對於抗IgLON5疾病的疑診很重要。本文回顧了抗IgLON5疾病的神經系統症狀和臨床特徵。
臨床特徵
抗IgLON5疾病男女患病率相近，通常在50-70歲發病，據報導年齡範圍為42-81歲。症狀發作通常為隱匿性、進展緩慢，診斷間隔中位時間為2.5年。高達20％的患者在4個月內快速出現臨床表現。通常無癌症或自身免疫性疾病的既往史。最常見的症狀是睡眠問題、延髓功能障礙和步態異常。總體而言，70％的患者具有這三種症狀，90％的患者出現與延髓症狀相關的睡眠障礙。其他相關症狀包括運動障礙、眼動異常和認知障礙。
所有這些症狀都可能以不同的組合和嚴重程度出現，導致發病時表現出不同的臨床表型。在最初的病例中，共鑑定出22例抗IgLON5疾病患者，歸納為4種表型：睡眠障礙型，表現為在睡眠期間出現運動和行為異常，並出現呼吸困難；延髓型，表現為嚴重的吞咽困難、構音障礙或通氣不足引起的呼吸衰竭、聲帶麻痹引起的阻塞；步態不穩型，如伴眼動異常可模仿進行性核上性麻痹（PSP）；認知障礙型，如出現舞蹈症可模仿亨廷頓病。在最近的報告和病例系列中已經確定了另外兩種臨床亞型，即孤立的步態共濟失調和神經過度興奮綜合徵，如僵人綜合徵。
病程中的其他症狀
有90％的抗IgLON5患者存在延髓功能障礙，包括構音障礙、吞咽困難、喉嚨喘鳴或呼吸衰竭。構音障礙通常為輕度，表現為發音困難或聲音嘶啞。大多數患者出現輕度和間歇性吞咽困難，但是在吞咽困難中，有20-40％為嚴重性。嚴重吞咽困難會導致明顯體重減輕（最多10-30 kg）。流口水、咽部粘液分泌物積聚，可能與吞咽困難有關。
喉鏡檢查顯示，多達60％的患者出現輕至中度的單側或雙側聲帶麻痹。睡眠期間的喘鳴很頻繁，是睡眠障礙的主要特徵之一，但清醒期間喘鳴很少見。多達40％的患者可因中樞通氣不足或阻塞、喉痙攣和會厭變窄而繼發急性呼吸衰竭。由於吞咽和呼吸困難，吸入性肺炎是常見的並發症，是抗IgLON5患者死亡的重要原因。另一個常見的死亡原因是在清醒或睡眠期間的突然死亡，可能與延髓功能障礙有關。當這些症狀很嚴重並且比其他症狀（如睡眠障礙或步態障礙）更明顯時，就會出現延髓型。
70-75％的抗IgLON5疾病患者出現步態問題。其中半數以上的步態困難為輕至中度。患者可以獨自行走，但會感到不穩定，並抱怨頭昏眼花、背痛或後倒。在剩下的一半患者中，步態問題很嚴重，經常跌倒並且不能走路。在大多數患者中，可出現步態不穩定、姿勢反射改變或完全消失，表明不平衡和平衡受損是步態障礙的主要原因。據報導，不到1/3的患者出現小腦性共濟失調步態，而肢體辨距不良或其他小腦體徵很少見。更高級別的步態障礙的特徵（如啟步困難）也可能發生。在某些患者中，可能因伴有僵硬、肌張力障礙或帕金森綜合症而出現步態障礙。當步態不穩很明顯並伴有眼動異常時，可能會出現類似PSP的綜合症。25-35％的病例表現為眼動異常。一些患者可能存在復視，神經系統檢查可能會發現核上性凝視麻痹，以向上或水平凝視受限為主，但PSP典型的向下凝視麻痹很少見。而眼球震顫、縮量掃視以及其他掃視或追蹤異常也有報導。
具有PSP樣表型的IgLON5患者通常不符合PSP的經典診斷標準。有研究報導了臨床診斷為PSP的患者進行了抗IgLON5抗體檢測，只有一名患者（未經神經病理學證實為PSP）臨床進展25年並呈IgLON5抗體血清陽性而CSF陰性，而且缺乏特徵性HLA表現。
高達65％的患者會發生多種運動障礙，包括舞蹈病、震顫、肌張力障礙、肌陣攣，帕金森綜合徵和異常的頜面運動。舞蹈病見於10-30％的患者，包括近端和遠端肢體、軀幹和面部。其他運動過多包括遠端肢體肌陣攣、手部震顫和上肢或下肢肌張力障礙。少數病例報導了軀幹或腹部的肌陣攣運動。帕金森綜合徵僅占不到25％的患者，並且通常為強直少動型、無震顫、對稱且對左旋多巴無反應。總的來說，帕金森綜合徵為輕度，並非抗IgLON5疾病的主要臨床特徵。面部和顱骨異常運動包括眶下肌張力障礙、頭頸肌張力障礙、口舌肌節律異常（迄今為止尚無Whipple病的典型眼動表型）、面部肌肉痙攣（如眼瞼痙攣、下頜痙攣和半面痙攣）或面部肌纖維顫搐也有報導。一些患者還有靜坐不能。
自主神經功能異常見於45-65％的患者，通常較輕。尿頻、尿急、尿失禁或夜尿增多是最常見的自主神經症狀。劇烈出汗也很常見。較不常見的是無汗或冷熱不耐受。包括便秘或腹瀉在內的胃腸道症狀很少見。體位性低血壓很少見。某些患者可能會發生需要起搏器的自主性心功能不全，伴有室性心動過速或嚴重心動過緩。
40-60％的患者可出現認知功能障礙，其中多達50％符合痴呆症標準。儘管注意力、間歇性記憶和執行功能受損，但抗IgLON5疾病認知障礙的神經心理學特徵必須在以後的研究中詳細描述。某些患者可能出現譫妄或精神錯亂。幻覺、抑鬱、冷漠和焦慮也有報導。如果認知問題勝於其他症狀，則會出現認知表型，該表型通常與舞蹈症相關，因此可能模仿亨廷頓病。
在一個系列報導中，多達35％的患者表現出神經系統過度興奮的症狀，包括過度驚嚇、僵硬、痙攣和抽筋。如果這些過度興奮的症狀很明顯，則可以將僵人綜合徵作為最初的診斷。抗IgLON5疾病患者中很少出現的症狀是四肢無力、足底伸肌反應、痙攣、反射亢進、肌肉萎縮、上瞼下垂、周圍性面神經麻痹、周圍神經病變、癲癇發作和頭痛。
與許多神經系統疾病一樣，抗IgLON5疾病的異質臨床表現可能是由病理過程中樞神經系統受累程度不同所致。因此，除了腦幹區域外，下丘腦也受累，如中腦導水管周圍灰質、腳橋核和腦橋背外側被蓋區，以及延髓前庭神經外側核，這些可以解釋許多症狀，包括睡眠障礙、步態不平衡和延髓功能障礙。其他症狀，如認知障礙和舞蹈病，可能與海馬和其他皮質區域以及基底神經節受累有關。未來的神經病理學研究需提供受累區域與臨床症狀之間的關係，以及IgLON5自身免疫是否影響周圍神經系統。
輔助檢查
大多數抗IgLON5患者頭顱MRI正常或顯示非特異性表現。個別患者可見腦幹和小腦萎縮以及海馬、下丘腦或額顳部高信號。腦脊液分析常正常，但據報導高達50％的患者蛋白質水平輕度升高，不到1/3的患者可見輕度淋巴細胞為主的細胞增多。CSF中不存在寡克隆帶。血清和CSF抗IgLON5抗體陽性，但有少數患者只有血清抗體陽性。55％的患者攜帶HLA DRB1 10:01和DQB1 05:01等位基因，但這種組合在一般人群中很少見，因為DRB1 10:01的比例不到2％。
一個系列研究顯示，血清中IgLON5抗體陽性但CSF陰性的患者傾向於具有其他非典型的免疫學特徵，如不存在HLA-DRB1 10:01等位基因，並且表現為PSP樣表型而沒有特徵性睡眠障礙。這些發現提示單獨血清IgLON5抗體陽性而無HLA DRB1 10:01等位基因的假陽性可能性很大，而非真正的抗IgLON5疾病。最近的一項研究表明，DRB1 10:01陽性的患者傾向於表現為睡眠或延髓的臨床表型，而其他HLA等位基因的患者通常具有PSP樣或認知特徵。HLA單倍型是否可調節抗IgLON5疾病的臨床表現，應在以後的研究中進行評估。
鑑別診斷
抗IgLON5疾病可能會因不同的臨床表現被誤診。睡眠障礙可能被誤診為單純性阻塞性睡眠呼吸暫停綜合症或REM睡眠障礙。在延髓表型的患者中，重症肌無力或運動神經元疾病有時被認為是最可能的診斷。在步態不穩且經常摔倒的患者中，如果出現眼動異常或自主神經異常，則可能會誤診為PSP或MSA。但在抗IgLON5疾病中帕金森綜合徵並不明顯，PSP典型的向下凝視麻痹也不會出現，並且自主神經異常較輕，尚未見臨床相關的體位性低血壓。
認知障礙合併舞蹈病的患者可能類似於亨廷頓病。個別患者表現為口舌肌節律異常需要考慮Whipple病，但不存在眼動受累不支持該病。如果神經系統過度興奮的症狀突出，則需考慮僵人綜合徵。在這些臨床情況下，嚴重的睡眠障礙可能是抗IgLON5疾病的線索。
小結
抗IgLON5疾病的特徵在於獨特的睡眠障礙，但其他神經系統症狀同樣重要：它們可能是發病時的症狀，如果突出，則會掩蓋睡眠障礙；在疾病過程中睡眠障礙可能消失或出現。除睡眠外的典型神經系統症狀包括步態障礙、延髓功能障礙、認知問題、動眼神經異常、輕度自主神經紊亂以及包括舞蹈症、面部和眶頜異常運動在內的運動障礙。
這些症狀可能以不同的嚴重程度和組合出現，從而導致不同的臨床表型，類似於神經退行性疾病或其他疾病，如PSP、MSA、亨廷頓病、非典型性痴呆、Whipple病、僵人綜合徵或重症肌無力。對於懷疑有這些疾病但未達到診斷標準或實驗室驗證結果陰性的患者，應評估睡眠問題並檢測IgLON5抗體。
原文索引：Gaig C, Compta Y. Neurological profiles beyond the sleep disorder in patients with anti-IgLON5 disease. Curr Opin Neurol. 2019 Jun;32(3):493-499. doi: 10.1097/WCO.0000000000000677.