病原物和人體之間的攻防大戰，總是比我們想像的要精彩。
儘管如此，奇點糕還是沒有想到，在人體細胞和病原細菌之間居然還有一場精彩的諜報大戰。
近日，由德國馬普所和英國牛津大學的Stefan H. E. Kaufmann和Pedro Moura-Alves領導的研究團隊，在頂級期刊《科學》上發表的一個研究成果[1]，真是讓奇點糕漲了見識。
他們發現，人類細胞竟然可以「截獲」並「破解」細菌之間的「對話」，甚至能夠根據細菌之間的「對話」內容，判斷細菌是否對人體構成威脅，以及是否需要調動免疫系統剿滅細菌。
Stefan H. E. Kaufmann（圖：馬普所）
在奇點糕看來，人體細胞的這一技能真的是非常「智能」。
你想啊，如果人體細胞通過破解細菌之間的對話，發現只有少數散兵游勇，那麼人體細胞就對細菌們「睜一隻眼閉一隻眼」，畢竟幾個毛頭小賊是傷不了人體的。但是，如果人體細胞截獲的信息暗示細菌大軍已經集結，秣馬厲兵；那麼，人體細胞會毫不猶豫調動人體最強的免疫手段，殺滅病原菌。
這種方式不僅可以有效防禦病原菌，還可以節省能量，避免免疫過度激活，簡直是一舉多得。
那麼人體細胞是如何「監聽」細菌的動向的呢？這個咱們後面慢慢嘮。
Pedro Moura-Alves（圖：牛津大學）
為了生存，細菌和它的宿主之間可以說是展開了一場激烈的「軍備競賽」。
不過，在體積龐大的宿主面前，單個細菌顯得渺小無比。僅憑少數細菌就想在宿主身上占有一席之地，這無疑是蚍蜉撼大樹。不過在與宿主一起進化的過程中，細菌早就學會了如何有計劃地統一安排行動，畢竟團結就是力量。
將所有的細菌團結起來的力量是「群體感應」[2]。
這個群體感應，從名字上看非常神秘，其實並不複雜。雖然細菌沒有眼睛，但是它們能時時刻刻感受周邊環境中化學物質濃度的變化。隨著周圍細菌密度變大，傳遞信號的分子濃度也必然會變大，正是這種變化調節了細菌的行動。
自1994年科學家提出群體感應以來，科學家們已經發現了很多群體感應信號分子。在這些信號分子的調控下，細菌群體能步調一致地完成定殖、感染、形成生物膜、抗生素耐藥性，以及產生孢子等過程[3，4]。
被科學家改造的細菌，在群體感應的指揮下合成綠色螢光蛋白，並自殺死亡釋放螢光物質
實際上，已經有科學家發現，宿主細胞是可以識別細菌釋放的群體感應信號分子的，而且這種識別會影響宿主的免疫反應[5]。然而，宿主究竟是如何識別那些信號分子，動態監測細菌的感染過程，並作出相應的反應的？目前仍知之甚少。
Kaufmann等打算從銅綠假單胞菌入手研究上述問題。
銅綠假單胞菌分布非常廣，是一種條件致病的革蘭氏陰性菌，據說有生薑味（這也不是到是哪位科學家嘗過
）。銅綠假單胞菌也是醫院感染的主要原因，對抗生素的耐藥性極強，所以治療非常困難[6]。我們前面介紹的群體感應，就是銅綠假單胞菌難搞定的原因之一。
被科學家改造的細菌，在群體感應的指揮下合成螢光蛋白，並自殺死亡釋放螢光物質
早在2014年，Kaufmann團隊就發現，宿主細胞的配體激活轉錄因子芳香烴受體（AhR），可以直接識別銅綠假單胞菌釋放的吩嗪類信號分子，在感染的控制中起到了重要的作用[7]。這個重要的發現，發表在頂級期刊《自然》上。
他們猜測，宿主細胞的芳香烴受體應該可以根據細菌表達的信號分子的水平，監測細菌感染和疾病的進程，從而針對感染的不同階段，精心安排最合適的免疫反應。
銅綠假單胞菌
那麼宿主的細胞真有這麼智能，僅靠芳香烴受體就能動態識別細菌群體感應信號分子的動態變化，並對細菌的下一步計劃瞭然於心？
為了回答這個問題，Kaufmann團隊首先在人細胞、鼠細胞和斑馬魚細胞中研究了芳香烴受體對群體感應信號分子的識別，發現芳香烴受體不僅能識別吩嗪，還能識別其他多種群體感應信號分子。
更重要的是，芳香烴受體對感染的監測機制，在不同的物種之間是高度保守的。也就是說，在人體、小鼠和斑馬魚細胞中，芳香烴受體識別群體感應信號分子的過程基本一致。
而且，體外和體內實驗一致表明，細菌產生的群體感應信號分子，在細菌群體生長的不同階段，會差異性的調節芳香烴受體。即，芳香烴受體會根據周圍群體感應信號分子水平的變化，定量地檢測細菌感染的過程，調整免疫防禦策略。
宿主和細菌之間的攻防大戰
總的來說，Kaufmann認為，他們的研究表明芳香烴受體不僅可以定性檢測銅綠假單胞菌的群體感應分子，還能量化這些信號分子的水平。
這種定量的評估讓人體細胞等有了感知周遭細菌密度的能力，以便於人體細胞根據細菌的感染和發病狀態調整免疫力，避免人體健康受到威脅。
AhR在防禦細菌感染中的動態作用
「我們真的要感謝細胞存在這種間諜活動，它讓人體可以在最需要抵禦細菌侵襲的時候激活免疫系統，」Moura-Alves說[8]。
「這種間諜活動對於宿主而言是高效的，因為它讓人體做到在低能耗的情況下，防止感染的發生。」Kaufmann表示[8]，「而且這種定量的方式，還可以降低免疫系統的過度活躍，避免了不必要的損傷。」
在奇點糕看來，Kaufmann團隊的這個研究不但幫我們認識到了人體細胞與細菌之間的諜戰活動，而且還給感染性疾病的治療帶來了新見解——不僅僅需要關注感染的類型，還需要關注感染的階段。這樣才能更有效的治療，且對人體的傷害最小。
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參考資料：
[1].Moura-Alves P, Puyskens A, Stinn A, et al. Host monitoring of quorum sensing during Pseudomonas aeruginosa infection[J]. Science, 2019, 366(6472).
[2].Fuqua W C, Winans S C, Greenberg E P. Quorum sensing in bacteria: the LuxR-LuxI family of cell density-responsive transcriptional regulators[J]. Journal of bacteriology, 1994, 176(2): 269.
[3].Papenfort K, Bassler B L. Quorum sensing signal–response systems in Gram-negative bacteria[J]. Nature Reviews Microbiology, 2016, 14(9): 576.
[4].Waters C M, Bassler B L. Quorum sensing: cell-to-cell communication in bacteria[J]. Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 2005, 21: 319-346.
[5].Liu Y C, Chan K G, Chang C Y. Modulation of host biology by Pseudomonas aeruginosa quorum sensing signal molecules: messengers or traitors[J]. Frontiers in microbiology, 2015, 6: 1226.
[6].Moradali M F, Ghods S, Rehm B H A. Pseudomonas aeruginosa lifestyle: a paradigm for adaptation, survival, and persistence[J]. Frontiers in cellular and infection microbiology, 2017, 7: 39.
[7].Moura-Alves P, Faé K, Houthuys E, et al. AhR sensing of bacterial pigments regulates antibacterial defence[J]. Nature, 2014, 512(7515): 387.
[8].https://www.mpiib-berlin.mpg.de/1972007/news_publication_14272167_transferred?c=6239
本文作者 | BioTalker