2019 年 12 月 5 日 ， 前北京男籃球員吉喆在與肺癌抗爭一年多後，在凌晨去世。CBA官方列出吉喆的生涯數據對其悼念。
CBA官方寫道：「11個賽季，3枚總冠軍戒指，434出場，3182分，2050個籃板，346個助攻，372次搶斷，199記蓋帽，你的點點滴滴都記錄在你所熱愛的籃球故事裡，以及熱愛你的所有人心裡。」
在過去的幾十年間，肺癌正逐漸成為全世界發病率最高的腫瘤，約占全世界癌症相關死亡人數的1/4，是惡性腫瘤死亡的首要原因，對人類健康與生命構成嚴重威脅。
肺癌由遺傳和環境等諸多因素相互作用所致，涉及大量相關基因結構和表達調控的改變。
隨著醫學分子生物學的發展，腫瘤學在癌基因和抑癌基因、信號轉導通路調控、細胞凋亡與細胞周期調控等研究領域和腫瘤分子生物學的臨床應用等方面有顯著突破。
目前，分子靶向治療日益受到臨床重視，已經成為治療惡性腫瘤的新手段，肺癌治療也迅速向個體化基因靶向治療過渡。
因此，了解肺癌的分子發病機制對尋找肺癌早期診斷的生物標誌和新的分子治療靶點有著重要意義。
癌基因與抑癌基因
惡性腫瘤細胞的典型生物學特徵是細胞的異常增殖與低分化。細胞增殖和分化受基因調控，從分子生物學的角度來看，惡性腫瘤可視為基因疾病。
在動物和人類細胞的基因組中存在一類參與細胞生長、代謝，促進和調節細胞增殖分化的基因，稱為原癌基因（protooncogene），原癌基因過度表達則稱為癌基因（oncogene）。
另一類基因控制細胞生長、增殖及分化，並能抑制腫瘤生長，稱為抑癌基因（tumor suppressor gene）。
原癌基因與抑癌基因表達的適量產物是維持細胞正常增殖與分化的必要條件，一旦原癌基因與抑癌基因表達與調控失衡，可引起細胞增殖與分化的異常而導致腫瘤發生。
因此，癌基因與抑癌基因是細胞癌變的關鍵。
腫瘤的發生是一個多階段逐步演變的過程，涉及一系列基因改變，通常單一基因的突變不足以致癌，多種基因變化的積累才會引起細胞生長和分化的控制機制紊亂，使細胞生長失控而癌變。
癌基因
癌基因按其存在部位可分為病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）和細胞原癌基因（cellular proto-oncogene，c-onc）兩大類。
根據當代癌基因學說的論證，病毒癌基因是逆轉錄病毒基因組中可使被感染動物細胞癌變的基因。細胞原癌基因則是所有動物細胞基因組中與病毒癌基因有相似結構和功能的基因。
（一）病毒癌基因
病毒癌基因並不是病毒複製生活周期中的組成部分，逆轉錄病毒在感染動物細胞後，很可能通過重組整合到細胞原癌基因附近，與之融合，才成為有轉化能力的腫瘤病毒。
Varmus和Bishop等證明第一個被發現的病毒癌基因v-src與細胞原癌基因存在關聯性，病毒在轉導過程中從細胞「捕獲」了細胞原癌基因DNA序列，形成了病毒癌基因。從生物進化上看，病毒癌基因和細胞原癌基因可能本來就是同源的。
病毒癌基因雖然來自宿主細胞的原癌基因，但二者在結構及蛋白產物的功能上均有不同，病毒癌基因缺少內含子序列，其轉錄受病毒基因組兩端的長末端重複序列控制，具有很高的轉錄活性。
原癌基因中原有的具有調節功能的內含子及兩側轉錄調節序列大都在與病毒基因整合時丟失，即原癌基因被病毒進行了「改造」，具有高效表達性。
原癌基因產物兩端成分的丟失，導致與病毒蛋白髮生融合，常常引起其功能的改變，如SRC蛋白C末端19個胺基酸的丟失使其酪氨酸激酶活性大大加強，而且大多數病毒癌基因存在點突變，具有轉化細胞能力，不需激活就具有誘發腫瘤的作用。
（二）細胞原癌基因
細胞原癌基因本是正常細胞中固有的基因，正常情況下參與細胞增殖與分化的調控，對維持細胞的正常功能，調節生長或分化有著重要作用。
原癌基因在通常情況下，具有極低的轉錄活性，原癌基因被激活後高表達可誘導正常細胞轉化，則稱為癌基因。
癌基因依賴其表達產物（通常稱為轉化蛋白）通過不同的途徑和方式，改變細胞的生長和分化程序，引起細胞的癌變。
只有當細胞原癌基因在不恰當的時間和空間被激活而發生異常（過度的）表達時，才具有使細胞發生惡性轉化的作用。
原癌基因激活的機制主要有點突變、染色體重排、基因擴增、啟動子插入和甲基化改變等。
（三）癌基因的分類與功能
1.HER家族
屬於表皮生長因子受體類，它們與相應的配體結合後，形成同源二聚體或異源二聚體，使受體的酪氨酸激酶發生自磷酸化，從而激活細胞內的信號傳導通路，調節細胞的增殖、凋亡、血管發生、黏附和運動性，在腫瘤發生和疾病進展中起關鍵性作用；
其中表皮生長因子受體（EGFR）和HER2的過表達或調節異常與肺癌的發生髮展關係密切，EGFR過表達率尤為顯著（43%~89%），HER2過表達率在5%~50%，後者過表達主要見於非小細胞肺癌（NSCLC）。
這種過表達的蛋白已成為肺癌治療的靶點之一。EGFR 與 HER2異源二聚體是肺癌常見的形式。
2.RAS基因家族
分為HRAS、KRAS和NRAS三類，編碼分子量為21kD（p21ras）鳥苷酸結合蛋白，生化與生物學特性極其類似於G蛋白，故也稱小G蛋白。
在細胞內的信號轉導中，RAS蛋白在激活的跨膜受體與下游蛋白激酶的傳遞中起作用。肺腺癌發生中以KRAS基因突變為主，約占RAS基因突變的90%。
15%~20%的NSCLC發生KRAS基因第12、13和61位胺基酸的點突變，85%的點突變涉及第12位密碼子。
RAS基因突變可以降低RAS蛋白水解GTP的能力，其結果是導致RAS蛋白與GTP的持續結合，引起下游信號傳導通路RAF1/MAPK持續性活化，促進細胞生長。
RAS這種突變可能與菸草中的多環芳烴和芳香胺的作用有關。有KRAS基因突變的患者預後很差，還可能引起化療和放療耐受。
3.Myc基因家族
分為N-Myc、L-Myc和R-Myc。該基因最初被發現於人類Burkitt淋巴瘤，位於8號染色體上，通過染色體易位而活化，最常見的是通過8號染色體與14號染色體間易位，使Myc基因或其相鄰區域與14號染色體的免疫球蛋白重鏈融合而被活化。
Myc蛋白可與特定的DNA序列相結合而起轉錄因子作用。RAS信號轉導通路最終會激活核內的原癌蛋白產物，Myc是其中最重要的一種。
在人類腫瘤中，除染色體易位外，DNA擴增也是Myc基因的主要改變。N-Myc的擴增可發生在神經母細胞瘤和膠質細胞瘤中，並且與患者的病程和預後有關。
4.ALK融合基因
位於2號染色體，可編碼胰島素受體超家族中的一個含有1620個胺基酸的受體酪氨酸激酶。2007年Soda等首次報導了NSCLC中位於2號染色體上的EML4基因發生斷裂，調轉方向，插入位於同一染色體上斷裂位點相對保守的ALK基因的20號外顯子，形成融合基因EML4-ALK，從而導致酪氨酸激酶異常表達，進而引起細胞的惡性轉化。
目前已發現的ALK融合方式有10餘種，在NSCLC中EML4-ALK是ALK融合基因中最重要的融合形式。ALK融合基因多見於年輕、不吸菸或少量吸菸、EGFR及KRAS基因突變陰性的肺腺癌患者（30%~40%）。中國NSCLC患者ALK融合基因的陽性率為3%~11%。
5.Sox基因
Friedman等對Sox基因家族中的Sox4進行研究發現，Sox4基因在SCLC及NSCLC細胞株中都出現過量表達，且在SCLC血清中檢測有Sox4特異產物抗體的存在，而正常人的血清中並沒有檢測到這種產物，顯示Sox4基因的變化與肺癌有一定的關係。
6.MDM2基因
MDM2基因是一種進化保守基因，編碼一個含有491個胺基酸的鋅指蛋白質。基因定位在12q13-14染色體區域，蛋白質定位於細胞核，半衰期很短。
MDM2蛋白可與抑癌基因產物p53蛋白和Rb蛋白相結合而使後者功能失活，這是MDM2蛋白促進癌細胞生長的重要機制之一，有研究提示MDM2蛋白可能是p53抑癌基因的負性調控因子。
在肺癌組織MDM2可過度表達，且進展期肺癌MDM2表達陽性率較早期高，故認為MDM2表達與肺癌的發展有關。
靶向藥物涉及到近年來分子生物學方面的最新進展，我國醫務人員對靶向治療熟悉程度遠不及化療、放療和手術治療，臨床上迫切需要此類專著，而我國缺乏相應的專著與教材。
《肺癌生物靶向治療（第2版）》
主編：周彩存 吳一龍 費苛
本書主要介紹生物靶向治療在肺癌治療中應用現狀與進展，闡述其作用機制、臨床療效、療效預測、耐藥機制及其與化放療等聯合應用情況。
適用於呼吸科、腫瘤科醫生等。
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內容來源：《肺癌生物靶向治療（第2版）》
本文來源：醫學界書店
本文編輯：於彬