美國的癌症死亡率憑什麼提速下降?數據背後隱藏著這樣一個秘密

一節生薑 發佈 2020-01-12T23:21:01+00:00

參考文獻:1.Siegel,R.L., K.D. Miller, and A.Jemal, Cancer statistics, 2020. CACancer J Clin, 2020.2.Siegel, R.L., K.D.Miller, and A. Jemal, Cance

1 美國為什麼癌症死亡率能創新低?

美國癌症協會(ACS)每年都會對美國各種癌症的發病數和死亡數進行統計,並把結果發表於《CA:A Cancer Journal for Clinicians》。這是一個重磅級的醫學期刊,在學術屆影響巨大,學術影響因子比著名的《自然》、《科學》、《細胞》幾個大牛期刊加起來還高許多。

因為數據的統計需要時間,該報告中發表的數據,包括對當年癌症發生和死亡的預期數,也包括三年前的實際發生數。

今年的報告發表於1月8日。報告的亮點,是美國的癌症死亡率出現了史無前例的降低:自從1991年以來,所有癌症的總死亡率以大約每年1.5%的速度下降,但是在2016~2017年,死亡率下降了2.2%!

美國的癌症死亡率,在1991年達到最高點以後,就開始持續下降。以1991的癌症死亡率為參照,美國的癌症死亡率已經減少了29%!因為死亡率的減少,美國從1991至2017年間,累計共有290萬人得以避免死於癌症。

因為很多人關注,不少公眾號都對報告里的美國癌症數據都有轉述和解讀。

筆者不想在此浪費時間贅述這個報告,只想從一個獨特的角度深度解讀一下:到底是什麼導致了美國癌症死亡率下降?

這個角度,就是癌症死亡數的預測值和實際數之間的差距。

2 這兩種癌症的死亡數比預期要少得多

在2020年的報告里,ACS公布了幾種最兇險的癌症在2017年的實際死亡數據[1]。

而在2017年的報告里,則有對這一年癌症死亡數的預測值[2]。這兩份報告,作者完全一樣,分析數據的方法也完全一樣。

預測是一種統計分析的方式,依據是歷史上癌症發生和死亡數據的趨勢。因為已經有近40年的數據積累,預測的數學模型應該很穩定,預測值也應該比較准。

但是,理想和現實之間總是有距離,預測值和實際發生數值也多少會有些差距。

比較這兩篇文章的數據,我們就可以了解2017年時的預測和現實之間的差距。

先說一下這幾種比較兇險的癌症。在男性和女性中,這最兇險的5種癌症稍有區別。男性死亡率高的癌症依次為:肺及支氣管癌、攝護腺癌、結直腸癌、胰腺癌、肝癌;女性死亡率高的癌症依次為:肺及支氣管癌、乳腺癌、結直腸癌、胰腺癌、卵巢癌。

在這七種癌症中,肺及支氣管癌(以下簡稱肺癌)和肝癌特別顯眼:患者的實際死亡數明顯低於預測值。相比之下,其他癌症的實際死亡數都比預測值要高。

為什麼肺癌和肝癌會「二枝獨秀」,實際死亡數比預測值低呢?

3 抗癌新藥給予肺癌「迎頭痛擊」

正如報告里所述,美國癌症死亡率如今之所以能提速下降,最主要的原因是肺癌的死亡率下降得太快!

從2008年到2013年,男性肺癌死亡率的年下降速度是3%,但是在2013年至2017年之間,年下降速度提高到了5%!

但是,這並不能解釋為什麼肺癌在2017年的實際死亡數比預測值要低。實際上,應該是一個比較突然的原因,是終極推手,同時導致了肺癌死亡率的加速下降,也讓實際死亡數字低於預期。

在美國,由於持續的禁菸運動,肺癌的發病率持續下降,但這是一個比較長期的過程,並不是一個突然的原因。

而且雖然肺癌發病率下降,但是由於總人口的增加和年齡比例的改變,肺癌絕對發病人數不一定會減少。

比較一下2016年和2019年肺癌發病數(二者皆為預期值),男性減少了0.6%,但是女性增加了6.6%。

實際上除了男性的肺癌和女性的卵巢癌,其他幾種癌症發病數都在增加。

很顯然,發病率降低並不是導致肺癌實際死亡數低於預期的最主要原因,尤其是在女性中。

其實這個突然出現的推手,是湧現出來的癌症新藥

我們來看一看2017前三年內美國FDA 批准的新藥。

2014年,新批准的癌症新藥/新適應症里,涉及這7種癌症的有2個:

  • Zykadia (ceritinib): 治療ALK陽性的有轉移的非小細胞肺癌(對克唑替尼耐藥的患者);

  • Lynparza (olaparib): 治療BRCA有突變的卵巢癌;

2015年,新批准的癌症新藥/新適應症里,涉及這7種癌症的有7個:

  • Alecensa (alectinib):治療ALK陽性的有轉移的非小細胞肺癌(對克唑替尼耐藥的患者);

  • Ibrance (palbociclib):治療 ER陽性, HER2陰性的晚期乳腺癌(更年期後,聯合letrozole);

  • Keytruda (pembrolizumab):PD-L1陽性的晚期非小細胞肺癌;二線治療

  • Lonsurf (trifluridine and tipiracil):有轉移的結直腸癌;

  • Opdivo (nivolumab):治療有轉移的非小細胞肺癌(包括鱗狀、非鱗狀),二線治療;

  • Portrazza (necitumumab):治療有轉移的鱗狀非小細胞肺癌;

  • Tagrisso (osimertinib):治療有EGFR T790M 突變的非小細胞肺癌;

2016年,新批准的癌症新藥/新適應症里,涉及這7種癌症的有5個:

  • Ibrance (palbociclib):聯合化療(fulvestrant)治療 激素受體陽性, HER2陰性的乳腺癌;

  • Xalkori(crizotinib): 治療ROS1陽性的有轉移的非小細胞肺癌;

  • Atezolizumab (Tecentriq): 有轉移的非小細胞肺癌,化療後二線治療;

  • Keytruda (pembrolizumab):PD-L1陽性的晚期非小細胞肺癌,一線治療;

  • Rucaparib (Rubraca): 治療BRCA有突變的進展期卵巢癌,化療後三線治療

從2014~2016年,這3年里共批准了14個新藥/新適應症,有9個都是針對肺癌的治療!其中就有免疫檢查點抑制劑O藥和K藥( Opdivo 、Keytruda),也有針對EGFR、ALK、ROS1、BRAF等基因突變的靶向藥。

肺癌中絕大部分都是非小細胞肺癌。免疫治療和靶向治療,已經基本上覆蓋了所有的晚期非小細胞肺癌的治療!雖然單藥免疫治療對於PD-L1的表達有要求,但即便患者沒有PD-L1表達,目前也可以使用化療聯合免疫治療。

有人說:你的時間花在哪,你就能成為什麼樣的人!

我要說:新的抗癌藥物來到哪,哪的癌症死亡率就降得快!

因為大部分新藥都集中在肺癌,肺癌的治療非常給力,可以說是對肺癌全面地「迎頭痛擊」,直接改變了肺癌死亡數的歷史趨勢,逆轉了肺癌死亡人數的預測值。

從發病數和死亡數上看,肺癌都穩穩排在第一位。因為市場比較大,受到的重視程度也自然比較高,成為新藥研發的風口也是理所當然的事。

其他的幾種癌症,相比之下則沒有像肺癌那樣受到新藥的惠顧,對於餘下的五個新藥適應症,卵巢癌和乳腺癌各分到兩個,結直腸癌分到一個。

治療乳腺癌的新藥Ibrance(愛博新),是一個CDK4/6抑制劑。查了一下具體的數據,即便沒有愛博新,常規的內分泌治療所獲得的效果其實已經很好了,患者中位數總生存期為33.3個月;增加愛博新之後,總生存期提高到了37.5個月。由於總生存期基數比較大,幾乎有3年,愛博新所增加的幅度相對比較小,顯然不太容易逆轉乳腺癌死亡人數的預測值。

結直腸癌雖然有新藥Lonsurf(曲氟尿苷/替匹嘧啶複方製劑),也遇到類似的問題。在臨床試驗中,Lonsurf只是把總生存期從5.3個月提高到了7.1個月,雖然總生存期基數比較小,但是Lonsurf的生存優勢也有限,只有1.8個月,藥效同樣很難逆轉結直腸癌死亡人數的預測值。

卵巢癌的兩個新藥都是PARP抑制劑,在2017年之前所獲得的批准都只局限於已經接受過多線治療的患者,而且僅限於有BRCA基因突變的患者。所以,即便有這兩個新藥,對卵巢癌的治療整體上影響不大,卵巢癌死亡數也並沒有比預測值有所減少。

值得一提的是,在2017年之後,PARP抑制劑被批准為卵巢癌二線以後的維持治療,而且不再局限於有BRCA突變的患者。也許在以後的幾年裡,我們能看到卵巢癌死亡數的逆轉。

4 抗病毒新藥給予肝癌「釜底抽薪」

肺癌死亡人數減少可以用新藥來解釋,但是肝癌呢?這14個新藥里沒有一個是肝癌的適應症,但是肝癌的實際死亡率也降低了!

怎麼解釋這個現象呢?

其實,雖然沒有直接治療肝癌的新藥,但是有藥物可以減少肝癌的發生。

在美國,在2013年至2016年之間,有大約240萬人是C肝病毒攜帶者[3]。C肝感染後,如果不進行治療,會出現的三部曲就是:肝纖維化、肝硬化、肝癌。所以,C肝感染是導致肝癌的一個重要原因!

如果能把C肝感染解決掉,就能減少肝癌的發病率和死亡率,會有「釜底抽薪」的效果。

而能治癒C肝的抗C肝病毒藥物(DAA藥物)已經出現了。猜一猜什麼時候開始出現的?2013年12月。

而且是之後的每一年,都有新的藥物出現:

  • 2013年12月:Sovaldi 獲得批准;

  • 2014年:Harvoni獲得批准;

  • 2015年:Daklinza獲得批准;

  • 2016年:Zepatier、Epclusa獲得批准;

  • 2017年:Vosevi、Mavyret獲得批准。

這個「釜底抽薪」的理論,到底有沒有什麼數據支持呢?

確實有!一個在2019年發表的研究表明,對於感染了C肝病毒的肝細胞癌患者,如果使用抗病毒的DAA藥物進行治療,可以把死亡風險降低77%[4]。

這個研究調查了美國和加拿大的31個醫療中心,共797名患者,其中383名患者(48.1%) 接受了抗病毒治療。並不是只要接受抗病治療,死亡風險就會降低,只有那些治療後體內病毒濃度出現明顯下降的患者,死亡風險才會降低!這更加說明了治療C肝對減少肝癌死亡率的重要性!

這個調查結果完美地解釋了為什麼2017年肝癌的實際死亡統計數比預期值要低,也正好說明了治療C肝的DAA藥物,確實是一類顛覆性的創新藥物。

當然了,C肝感染並不是肝癌的唯一原因,而且從感染病毒到肝癌的發病,一般需要10年以上的時間,所以雖然治癒C肝的新藥出來幾年了,肝癌的發病趨勢並沒有逆轉,實際發病數還是比預期的高。

5 當然,抗癌並不能只靠新藥

新藥在逆轉肺癌和肝癌的死亡率中發生了重要的作用,但並不是說只要有新藥,一切都不是問題。

以肺癌為例,其實美國一直在享受戒菸運動的紅利。這個運動從上個世紀60年代開始,因為吸菸的影響比較深遠,戒菸運動的紅利滯後了大約30年,在上世紀90年代才開始顯現,導致肺癌發病率和死亡率的持續下降。

很難想像,如果沒有戒菸所帶來的這個歷史趨勢,新藥是否能獨自力挽狂瀾?

這好比對著一個歪瓜裂棗,即便把美顏功能開到最大,也無法拍照出一個仙女。

所以,千萬不要指望一手抽菸,一手吃藥,還能與癌共存。

而對於肝癌,即使C肝可以被治癒,但不是所有的C肝都能治癒,其實預防更重要。

由於C肝和B肝有著同樣的傳染途徑,部分感染C肝的人,也同樣感染了B肝,而從目前臨床的治療情況來看,在一些共感染B肝和C肝的人群中,一但C肝被DAA藥物治癒,B肝感染反而會出現反彈,有點兒「按下葫蘆浮起瓢」的意思。

對於B肝,不但目前不存在有治癒效果的藥物,這種病毒的感染同樣也會導致肝硬化、肝癌。

所以,預防疾病的發生應該擺在第一位,然後才能期望有可以治病的好藥。

對於癌症,也只有預防和治療雙管齊下,才能將逆轉變成一種新的趨勢,而不是短暫的波動。

參考文獻:

1.Siegel, R.L., K.D. Miller, and A.Jemal, Cancer statistics, 2020. CACancer J Clin, 2020.

2.Siegel, R.L., K.D.Miller, and A. Jemal, Cancer Statistics,2017. CA Cancer J Clin, 2017. 67(1):p. 7-30.

3.Hofmeister, M.G., etal., Estimating Prevalence of Hepatitis CVirus Infection in the United States, 2013‐2016. Hepatology, 2019. 69(3):p. 1020-1031.

4.Singal, A.G., etal., Direct-Acting Antiviral Therapy forHepatitis C Virus Infection Is Associated With Increased Survival in PatientsWith a History of Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology, 2019. 157(5): p. 1253-1263 e2.

(版權聲明:本文為鳳凰網獨家版權,首發於鳳凰網大風號,CC周刊。未經允許,禁止轉載!作者:張洪濤,筆名「一節生薑」。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授,研究領域:癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物:《吃什麼呢?——舌尖上的思考》,《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究,也可以講最通俗的故事。僅提供科普知識,具體診斷和治療方案,請相信正規三甲專科醫院的醫生。)

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