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珍藏版 | 成體幹細胞的簡單使命:有絲分裂,取而代之

Cell Stem Cell 15, 257–258. 19. Goldenring, J.R.,andMills, J.C. . Isthmus Time Is Here: Runx1 Identifies Mucosal Stem Cells inthe Gastric Cor

2020-01-12 04:03 / 0人閱讀過此篇文章  

原文丨Yorick Post、Hans Clevers

編譯 | 我的閨蜜老紅帽

責編 | 兮


幹細胞指的是沒有完全分化的,具有再生成為各類組織器官潛在功能的細胞。幹細胞基礎研究在組織器官移植,胚胎髮生髮育、藥理和藥物研發等等方面具有重大意義。2019年8月1日,來自荷蘭的幹細胞專家Yorick PostHans Clevers就近年來幹細胞領域的進展做了點評、總結和展望。

幹細胞的起源:造血幹細胞

六十多年以來,無數科學家前赴後繼,讓我們對造血幹細胞這一分布廣泛、意義重大的幹細胞類型有了一定了解(相關閱讀:被遺忘的幹細胞研究先驅丨致敬Ernest McCulloch和James Edgar Till)。這是一類用於維持機體血細胞數目和比例穩定,數量相對稀少,具有相同的遺傳背景,並且可供移植的細胞。

造血幹細胞有兩個特點:一是具有一系列特異表達的表面分子,即通過檢測細胞是否表達CD133、CD34、Lgr5、c-kit、Sca-1等等,就基本上可以確定,它是不是造血幹細胞;二是不對等分裂,即造血幹細胞進行有絲分裂時,不是分裂成完全相同的兩個新的幹細胞,而是一個新的幹細胞和一個子細胞,這個子細胞通常是一些高度分化細胞的前體細胞【1】。

幹細胞研究的發展:成體幹細胞

接下來,科學家們關注的是:我們身體的其它組織器官,是否也存在類似造血幹細胞的成體幹細胞呢?答案是肯定的,我們的皮膚、肝臟、肺臟、消化道等都存在成體幹細胞。這也是「我們的身體每18個月會全部更新一回」的生理基礎。那麼,這些幹細胞是否和造血幹細胞具有相同的特點呢?

成體幹細胞的分子標誌

各器官的成體幹細胞是否可以直接套用造血幹細胞的分子標誌呢?由於以往學者想當然地直接套用,出現了「心肌幹細胞」這一烏龍事件。目前的研究認為,有些分子,比如Lgr5,的確表達於絕大多數成熟幹細胞,而其它則不然。尋找和定義新的,準確的,高效的分子標誌,也是目前幹細胞研究的重點之一。

成體幹細胞的分裂

對於分裂,絕大部分已知的成體幹細胞的確進行不對等分裂。並且,根據分裂速率和頻率的差異,可以人為的分為活躍幹細胞和靜息幹細胞兩類。

科學家們通常以細胞生存周期是否超過6個月為標準,定義特定臟器是頻繁更新器官還是非頻繁更新器官。皮膚、消化道上皮等頻繁接觸外界刺激的組織器官,通常是頻繁更新器官,駐留大量活躍幹細胞;而肝臟、肌肉等在正常生理狀況下,基本上接觸不到外界刺激,通常是非頻繁更換器官,往往存在靜息幹細胞。

1.活躍幹細胞

活躍幹細胞的研究目前集中在皮膚【2】,喉嚨【3】,腸道上皮【4,5】,腸胃腺體【6】和睪丸【7】。其作用方式,可以用下圖表示:成體幹細胞通常會聚集在稱作「幹細胞微環境(niche)」的區域,在這裡有兩類細胞,基底細胞接收外界的分化信號,並傳遞給幹細胞,幹細胞隨之進行分裂,分裂出的前體細胞漸漸富集到所需區域,最終成為高度分化的,替代原來壞死脫落的體細胞。皮膚不斷更新換代,這一過程也循環往復。

2.靜息幹細胞

靜息幹細胞就複雜的多了。這一概念最初還是在造血幹細胞中提出,絕大部分造血幹細胞處於G0期,並且,99%會極有規律的,每兩個月進行一次分裂【8】

平滑肌周圍存在一類衛星細胞,生理狀態時,這些細胞處於靜息狀態;但在肌肉發生損傷時,這些衛星細胞就會分裂,分化,最終成為成熟的肌肉細胞,從而修復損傷肌肉【9,10】。而腸道Lgr5陽性的細胞呈現明顯的幹細胞特徵【11】,當然了,位於Paneth細胞之上4號位置並表達Bmi1【12】等分子標誌的+4細胞,是否是真正的腸道成體幹細胞,還是某些腸道細胞的前體細胞或是未成熟狀態的幹細胞,仍有待進一步研究定義。

多能幹細胞和前體細胞:後幹細胞時代

在有些器官或者組織中,存在「後幹細胞微環境」這一結構。其間駐留的,不是真正的成體幹細胞,而是成體幹細胞分裂一代或數代而形成的多能幹細胞或是前體細胞。這一結構,目前在肝臟、胃黏膜以及肺臟中研究較多,接下來,我們一一介紹。

1.肝臟

肝臟具有超強的再生能力,再重外傷,兩個月,宛若新生【13】。這主要基於兩個機制:一是肝臟周圍靜脈駐留大量以Axin-2陽性為標誌的成熟肝臟細胞,一旦肝臟出現問題,這些細胞就會迅速反應,查漏補缺【14】。二是如下面A圖和B圖所示,在發生病毒入侵或者是遺傳缺陷這樣相對慢性的損傷時,膽管周圍就會富集細胞質較少的,以表達Epcam或者Sox9為標誌的卵圓細胞【15,16,17】。這些細胞可以最終分化為肝細胞或者膽管細胞,從而完成肝臟迅速而有效的修復【18】

2.胃黏膜

胃黏膜的腺體凹陷處,存在大量以分泌胃蛋白酶原【19】和表達幹細胞分子標誌Troy【20】和Lgr5【21】為特點的胃主細胞。如下圖C所示,這些細胞行使著緩慢更新其它胃腺細胞的功能,待機時間往往長達一年。當然了,在損傷情況下,比如化療藥物刺激,胃主細胞的增殖分化速率就會大大增加。

3.肺臟

肺臟可以分為氣管和肺泡兩部分。氣管負責吸收氧氣,肺泡負責氧氣-二氧化碳氣體交換。

在氣管中,纖毛細胞負責過濾粉塵,細菌等固體顆粒,而內分泌細胞則負責分泌粘液和抗菌肽,附著固體顆粒並排出體外。在這些成熟細胞層下,有一層基底細胞,在需要情況下,就會分化為纖毛細胞或是內分泌細胞【22,23】

在肺泡中,如圖D所示,1型細胞負責進行肺泡和毛細血管之間的氣體交換,而2型細胞不僅可以分泌表面活性劑,維持張力,保護肺泡,還可以分化為1型細胞,從而起到幹細胞作用【24,25】。並且,這一過程,是通過傳統的Notch【26】和BMP【27】信號通路實現的。

幹細胞研究的未來

從上面講述可以看出,各組織器官大小不同,結構各異,直接套用已然研究相對成熟的造血幹細胞系統並不合適。所以,研究不同組織器官的幹細胞,需要分別考慮,因地制宜。

在這篇綜述中,作者已經討論過肌肉、皮膚、腸道、肝臟、肺臟等等組織器官,但這些還遠遠不夠。比如通常認為,神經細胞在發育成熟後就會一成不變,工作下去,這也是我們記憶等大腦功能的生理基礎。但是,在腸道中,卻存在一類神經幹細胞,可以分化為成熟的神經細胞。

除了發現和定義新的成體幹細胞,這些細胞的功能和調控機制也是研究重點。比如之前提到的腸道神經幹細胞如何增值分化,如何與其它細胞相互作用,如何影響腸道蠕動和應激等基本功能等等問題,仍舊知之甚少。

隨著單細胞測序等新技術的發展和推廣,幹細胞研究也進入飛速發展時期。但革命尚未成功,仍需無數科研人員投入精力,奉獻熱情,繼續努力。

原文連結:

https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.07.002

製版人:小嫻子

參考文獻

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