一節生薑

訂閱

發行量:19 

一個80後的抗癌之路

Oncologist,2016. 21: p. 2508-13.10. Zelenetz, A.D., et al., Venetoclax plus R-or G-CHOP in non-Hodgkin lymphoma: results from the CAVALLI ph

2020-01-11 07:26 / 0人閱讀過此篇文章  

1. 初診


娟子(化名)是一個80後,雖然有著「996」的工作,身體還算比較健康,也沒有生過什麼大病。

但是,疾病可能就像那無人機上發出的飛彈,說來就來。2018年8月,娟子突然感覺到腰背部的疼痛,這是那種間歇性的隱痛,在活動後比較明顯,休息後可以緩解。


剛開始,娟子覺得可能是自己正在奔向需要養生的中年,各種毛病開始顯現。但是,後來又出現腹痛,並發生了嘔吐,這些症狀促使娟子到了醫院,進行必要的檢查。

檢查的結果,可以說是比被飛彈擊中還糟糕。如果坐在車裡,突然中了飛彈,那瞬間全世界就消失了,也許來不及感覺痛苦和恐懼。但是拿到腹部CT檢查,卻讓娟子冒出了一身的冷汗:縱隔、腹膜後、腸系膜根部等多處都有腫大的淋巴結,可能是淋巴系統疾病,也可能是癌症轉移所導致的淋巴結腫大。

據說成吉思汗打仗有一個「恐懼戰術」,就是先把敵人圍起來,只是不停地騷擾,等到敵人心理奔潰的時候,再突然出擊,這樣就可以輕易把敵軍一舉殲滅。

娟子感覺已經陷入了癌症的「恐懼戰術」。她不知道到底是不是癌?如果是癌,會給自己留多少時間?不知道還能否陪伴孩子中考、高考?

進一步 PET-CT檢查,發現腹腔多處淋巴結代謝活躍,惡性病變的可能性很大,可能是淋巴瘤。此外,脾臟代謝活躍,全身骨骼有瀰漫性慢性代謝活躍
影像學檢查報告上的這些代謝活躍,都可能是癌症的病灶,但到底是不是,還需要活檢,通過病理檢查所證實。

9月初,娟子進行了腹腔鏡探查+腹腔淋巴結活檢。病理結果顯示:胃小彎側淋巴結、胰腺上緣淋巴結有瀰漫性大B細胞淋巴瘤,屬於GCB亞型(「germinal center B-cell-like」)。

對骨髓的活檢,發現淋巴瘤已經累及骨髓。這說明娟子已經是淋巴瘤晚期了。

2. DLBCL是個什麼樣的病?

絕大部分淋巴瘤,屬於非霍奇金淋巴瘤NHL)。在NHL中,有一半是比較惡性的腫瘤,其中最常見的就是瀰漫性大B細胞淋巴瘤 (diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)。
在美國,DLBCL是最常見的淋巴系惡性腫瘤,每年確診超過27000例。在中國,DLBCL也是最主要的淋巴瘤,一份對西南地區淋巴瘤發病類型的調查發現,DLBCL 占所有淋巴瘤的35.9%[1],每年中國的DLBCL確診病例超過3萬人[2]。


DLBCL雖然是惡性腫瘤,但卻是一種有希望獲得治癒的淋巴瘤。儘管未經治的DLBCL患者的預期生存時間不到1年,但如果積極治療,超過50%的患者已經可以生存5年以上。

從20世紀90年代起,CHOP化療方案便成為了DLBCL的標準治療方案。進入21世紀後,抗CD20抗體利妥昔單抗成為了一個重要的治療性藥物,聯合CHOP進行一線治療,不管是年輕還是高齡的DLBCL患者,都能獲益。

在MInT臨床研究中,受試者是相對年輕的DLBCL患者,年齡都在60歲以下,CHOP聯合利妥昔單抗(R-CHOP)治療,讓患者的三年總生存率達到了93%。相比之下,CHOP 化療的兩年總生存率只有84%[3]。

在另外一個臨床研究中,患者年齡在60~80歲之間,CHOP 化療的兩年總生存率為57%,R-CHOP提高到70% [4]。

對患者的長期隨訪也顯示出R-CHOP的治療優勢。只接受CHOP化療的患者,10年無進展生存率為20%,總生存率為27.6%;相比之下,R-CHOP治療後10年無進展生存率為36.5%,總生存率為43.5%[5]。

小知識:R-CHOP治療方案里各種抗癌藥物:


R = Rituximab 利妥昔單抗 (正式藥品名:美羅華)

C = Cyclophosphamide 環磷醯胺

H = Doxorubicin Hydrochloride (Hydroxydaunomycin) 鹽酸阿黴素

O = Vincristine Sulfate (Oncovin) 硫酸長春新鹼

P= Prednisone 潑尼松

對於復發性DLBCL患者,挽救性化療後聯合自體幹細胞移植可以獲得30%以上的治癒率。相比之下,單獨使用挽救性化療,治癒率僅為10%。

從統計數字來看,雖然DLBCL比較兇險,但如果積極治療,只要在治療後2年內沒有出現進展、復發或者死亡事件,患者的生存預期與同齡的健康人就沒有明顯差別[6]。

所以,對娟子來說,雖然得了晚期癌症,但並不見得就是一個絕症。最好的期望,就是積極治療,只要獲得的緩解能持續2年,就能渡過生命中的這個劫。
沒有抗爭,所有的恐懼都是絕症。而現代醫學,提供了對癌症抗爭的最好信心。


被飛彈擊中,雖然沒有時間去體會恐懼和痛苦,但是也沒有機會求生。檢查出癌症,雖然有恐懼,但是卻有利用現代醫學求生的機會。


3. 治療

2018年 9月中旬,娟子開始了R-CHOP化療。

因為癌細胞侵染骨髓,娟子的病情屬於晚期(病理4期),一般需要進行6~8個周期的化療。

娟子總共使用了3個周期的R-CHOP方案,兩個周期的R-IMED 方案(利妥昔單抗,異環磷醯胺,氨甲蝶呤,依託泊苷和地塞米松),1個周期的R-DHAP 方案(利妥昔單抗,地塞米松,阿糖胞苷,順鉑),每周期化療聯用甲氨喋呤+阿糖胞苷進行鞘內注射,共6次。

在兩個周期的化療之後,11月初進行了PET-CT複查,發現娟子獲得了完全緩解

2019年2月底,6個周期的化療結束之後,娟子再次複查PET-CT,療效評估仍為完全緩解

在此治療期間,娟子出現白細胞減少、貧血等症狀,但是在對症治療後都好轉了。

2019年3月初,娟子開始口服依維莫司,每天5mg,進行維持治療。因出現肝酶升高,於是降低劑量,改為每隔一天服用5mg。共服用了2個半月。

為了鞏固治療,娟子在4月初還接受了腹腔放療,共15次。

一切都在往好的方向發展。


但是到了8月底,PET-CT複查發現全身多發腫大淋巴結代謝活躍,肝內多發病灶代謝活躍,全身骨髓代謝略活躍。疾病可能進展了。

9月初,對腫大的右頸淋巴結活檢,病理符合瀰漫大B細胞淋巴瘤。隨後的骨髓穿刺檢查,發現骨髓內有淋巴瘤浸潤。
娟子獲得的緩解,還不到一年。

復發後的化療稱為挽救性化療。在病理確認復發之後,娟子開始了挽救性化療,首先是一個周期的R-EPOCH化療(利妥昔單抗+依託泊苷+潑尼松+長春新鹼+環磷醯胺+多柔比星),在確認淋巴瘤浸潤骨髓之後,又進行三次以鹽酸多柔比星脂質體 +白蛋白紫杉醇化療為主的化療,其中兩次同時使用了利妥昔單抗,有一次增加了地西他濱,有一次增加了甲強龍。

在兩次挽救性化療之後,PET-CT複查顯示為部分緩解

在挽救性化療期間,因為免疫力低下,娟子多次出現呼吸道感染、發燒、甚至長出了帶狀皰疹。


4. 第二診療意見


由於病情復發,在挽救性化療後也沒有馬上獲得完全緩解,娟子覺得有必要尋求「第二診療建議」,避免在治療上走彎路。娟子找到了MORE Health 愛醫傳遞。

愛醫傳遞聯繫上的會診醫生是美國賓夕法尼亞大學醫學院的淋巴瘤專家James Gerson醫生。 Dr. Gerson 仔細查看了娟子的病歷和治療情況,對今後的治療提供了建議。

Dr. Gerson認為,娟子下一步需要做的是PET掃描,以評估挽救化療的最新治療效果。根據結果,可以制定相應的後續治療措施,尋求治癒的可能。

  • 如果PET掃描結果顯示病情穩定或存在好轉,那麼接下來的標準治療將是自體造血幹細胞移植。

考慮到娟子血細胞計數偏低,如果存在合適供者也可考慮異基因造血幹細胞移植,但將會有比較顯著的移植物抗宿主病和死亡風險。

  • 如果PET顯示疾病進展,那麼患者可以選用CART細胞治療。患者需要先進行自體細胞採集,然後進行橋接治療,然後進行CART細胞回輸。

此外,為進一步評估貧血和血小板減少,建議複查⻣髓穿刺,並檢測FISH和核型分析,以排除繼發性骨髓增生異常綜合徵(MDS)的可能性。Dr. Gerson還建議行進行LDH,結合珠蛋白,和直接Coombs試驗,以評估是否存在溶血。

針對娟子血小板減少的情況,Dr. Gerson建議使用TPO激動劑,如艾曲波帕(Eltrombopag)。

在會診中,Dr.Gerson還回答了娟子和國內主診醫生的問題。





小知識:


Polatuzumab是FDA在2019年批准的一個新藥。根據對復發、難治性DLBCL的臨床研究結果, polatuzumab+苯達莫司汀+利妥昔單抗聯用之後,可以獲得40%的完全緩解率,而如果只是苯達莫司汀+利妥昔單抗,完全緩解率只有18%[7]。

來納度胺的治療效果,似乎主要集中在非GCB亞型。對難治或復發的DLBCL患者的調查發現,如果是非GCB亞型,接受來納度胺治療後,32%的患者獲得完全緩解,另外有33%的患者獲得部分緩解;但如果是娟子這樣的GCB亞型,完全緩解率為0%,部分緩解率也只有為3%[8]。在臨床試驗中,來納度胺聯合利妥昔單抗治療難治或復發的DLBCL,客觀緩解率為41.2%,完全緩解率為35.3%[9]。

維奈托克(Venetoclax)是一個BCL-2抑制劑,在早期的臨床試驗中,將維奈托克加入R-CHOP方案對DLBCL進行一線,可以提高完全緩解率,但是獲益者集中在BCL-2陽性的患者群 [10]。對於復發的患者,維奈托克單藥治療,客觀緩解率為18%[11];維奈托克與利妥昔單抗聯用,客觀緩解率為41%,完全緩解率為14%[12]。

通過會診,娟子基本了解了今後的對策。雖然DLBCL是一種很有機會獲得治癒的淋巴瘤,但是僅憑目前的化療,娟子不太可能達到這個目的。

如果目前的化療能夠讓娟子獲得更好的緩解,那她就可以進行造血幹細胞移植。這個治療在國內就可以做。

如果挽救化療不能達到完全緩解,可以考慮CART治療。在美國,針對DLBCL的 CART治療已經獲得FDA的正式批准。在中國,還沒有任何正式批准的CART治療,但是應該有很多臨床試驗正在進行。


有治癒的希望,並不意味著也會有一條平坦的道路。希望娟子在治療的道路翻越坎坷,希望成真。

參考文獻:

1. Yang, Q.-P., et al., Subtype distribution of lymphomas in Southwest China: analysis of 6,382 cases using WHO classification in a singleinstitution. Diagnostic pathology, 2011. 6(1): p. 77.

2. Chen, W., et al., Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin, 2016. 66(2):p. 115-32.

3. Pfreundschuh, M., et al., CHOP-like chemotherapy plusrituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients withgood-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol, 2006. 7(5): p. 379-91.

4. Coiffier, B., et al., CHOP chemotherapy plusrituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuselarge-B-cell lymphoma. N Engl J Med, 2002. 346(4): p. 235-42.

5. Coiffier, B., et al., Long-term outcome of patientsin the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP tostandard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudesdes Lymphomes de l'Adulte. Blood, 2010. 116(12): p. 2040-2045.

6. Maurer, M.J., et al., Event-free survival at 24 months is a robust end point for disease-related outcome in diffuse largeB-cell lymphoma treated with immunochemotherapy. Journal of clinicaloncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2014.32(10): p. 1066-1073.

7. Deeks, E.D., Polatuzumab Vedotin: First Global Approval. Drugs, 2019. 79(13):p. 1467-1475.

8. Mondello, P., et al., Lenalidomide in Relapsed orRefractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Is It a Valid Treatment Option?Oncologist, 2016. 21(9): p. 1107-12.

9. Ivanov, V., et al., Efficacy and safety oflenalinomide combined with rituximab in patients with relapsed/refractorydiffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma, 2014. 55(11): p. 2508-13.

10. Zelenetz, A.D., et al., Venetoclax plus R-or G-CHOP in non-Hodgkin lymphoma: results from the CAVALLI phase 1b trial. Blood,2019. 133(18): p. 1964-1976.

11. Davids, M.S., et al., Phase I First-in-Human Study of Venetoclax in Patients With Relapsed or Refractory Non-HodgkinLymphoma. J Clin Oncol, 2017. 35(8):p. 826-833.

12. de Vos, S., et al., Venetoclax, bendamustine, andrituximab in patients with relapsed or refractory NHL: a phase Ib dose-findingstudy. Ann Oncol, 2018. 29(9):p. 1932-1938.

(作者:張洪濤,筆名「一節生薑」。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授,研究領域:癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物:《吃什麼呢?——舌尖上的思考》,《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究,也可以講最通俗的故事。僅提供科普知識,具體診斷和治療方案,請相信正規三甲專科醫院的醫生。)





文章標籤: