中國科學院合肥物質科學研究院強磁場科學中心劉青松課題組和中國科學院上海巴斯德研究所江陸斌課題組合作研發出針對惡性瘧原蟲PfPI4K激酶的新型高活性、高選擇性的小分子抑制劑CHMFL-PI4K-127。相比較傳統的抗瘧疾藥物只能清除紅內期的瘧原蟲，該新型抑制劑不僅能夠同時清除紅內期以及潛伏肝內期瘧原蟲，而且能夠殺死多種臨床上耐藥的惡性瘧原蟲。研究成果近期發表於藥物化學領域期刊European Journal of Medicinal Chemistry。
瘧疾是一種通過蚊蟲傳播而感染瘧原蟲的威脅生命的蟲媒傳染病。2019年世界衛生組織發布報告顯示：2018年全球瘧疾感染病例達到2.28億例，瘧疾死亡病例為40.5萬例。青蒿素的出現極大地降低了瘧疾患者死亡率，但隨著瘧原蟲耐藥性不斷出現，實現全球消除瘧疾目標仍面臨許多挑戰。我國目前絕大多數地區已基本消除本土性瘧疾，近年來隨著我國國際交流人群日益增多，外來性瘧疾越來越成為新的挑戰，因此臨床上亟需新型抗瘧藥物。
在本項工作中，科研人員通過對瘧原蟲PfPI4K激酶結構進行分析，採用基礎結構藥物設計方法，開發了高活性、高選擇性新型PfPI4K激酶藥物CHMFL-PI4K-127。IC50和EC50是顯示藥物活性強度的兩個參數，數值越小說明藥物活性越強。實驗結果表明，CHMFL-PI4K-127對PfPI4K激酶的IC50為0.9nM，對瘧原蟲的EC50為25nM，同時該藥物對多株臨床耐藥株的EC50為23-47nM。此外，該抑制劑對於瘧原蟲的宿主-人的相關激酶，展現了很好的選擇性，意味著不會有人源相關靶點的毒副作用。
在抗瘧疾藥效學實驗中，該藥物表現出了良好的劑量依賴關係，並且在80mg/kg劑量下能夠全部清除紅內期瘧原蟲感染，在1mg/kg劑量下能夠全部清除肝內期感染，這表明，CHMFL-PfPI4K-127同時具有潛在的治療和預防抗瘧的作用。
該研究成果已經申請了專利保護。該項研究獲得國家「萬人計劃」、國家自然科學基金、中科院戰略性先導科技專項、中科院青年創新促進會、安徽省自然科學基金和中科院前沿科學重點研究計劃等支持。
CHMFL-PI4K-127在紅內期和肝內期的藥效研究
來源：中國科學院合肥物質科學研究院