史上最華麗的維生素:維生素B12的怎樣「煉」成的

小侃大夫的話 發佈 2020-01-13T10:57:43+00:00

絢爛的外表,必不可少的生理功能,神奇的發現、合成歷程,與之相關的研究造就了4項諾貝爾獎。對了,最後需要特地說明:雖然維生素B12結構複雜、精妙,但是所有的動物、植物都沒有辦法合成維生素B12,只有小小的微生物才能合成。

閃耀著類似紅寶石光輝的維生素:維生素B12,唯一一種含有金屬元素的維生素,也是結構最複雜、分子量最大的維生素。

絢爛的外表,必不可少的生理功能,神奇的發現、合成歷程,與之相關的研究造就了4項諾貝爾獎。如此華麗的維生素,是怎樣「煉」成的呢?


發現肝臟治療惡性貧血的秘密:與維生素B12 有關的第一項諾貝爾獎

惡性貧血,這個疾病的名稱就讓人感覺到絕望。在19世紀中葉,這種疾病就被英國醫生Addison所描述,同時這名醫生還發現,這種疾病的患者都具有胃黏膜受損的情況。

胃黏膜受損,很自然讓人聯想到,會不會是因為胃的吸收功能受損,導致體內缺少某種物質造成的貧血。這是種啥物質呢?

剝絲抽繭,科學家們朝向真相開始探索。

在美國,Whipple醫生養了一群狗,他會給這些狗放血,人為造成狗貧血,再觀察新的紅細胞是怎樣生成的。之後,Whipple醫生會給狗吃各種不同的食物,看哪種食物最有利於狗的恢復。

他發現,生牛肝是個好東西,可以有效促進狗的康復。生牛肝為何有效?Whipple醫生兩手一攤,表示肝臟療法治療貧血有效的具體原因有待繼續研究。

直到今天,民間尚有說法,說肝臟「補血」。這種補血,和中醫理論中的補血是完全不相干的兩種理論。

1929年,美國人Castle提出,惡性貧血和人體中的「內因子」和「外因子」有關。肝臟中含有的某種物質是外因子,可以用來治療惡性貧血;胃黏膜上用來吸收外因子的關鍵物質(後來被證實是胃壁細胞分泌的一種糖蛋白),被稱為內因子。

想法很大膽,可是人們還是不知道外因子是啥。

直到師徒二人,Minot醫生和Murphy醫生,在後續的研究中發現,給惡性貧血患者吃生牛肝,有效。

但是每天吃上一斤生牛肝,實在是難以下咽。改造改造吧,它們想辦法從10克生牛肝中提出大約3毫升的肝浸膏,療效可以達到生牛肝的50倍 !

由此推測,這外因子,應該是某種維生素。

他們將其命名為維生素B12。

Minot和Murphy,還有當年養狗並放狗血的Whipple醫生,於1934年獲得了諾貝爾生理或醫學獎。

多絮叨一句: Whipple給狗放血,造模出來的貧血並不是惡性貧血,肝臟里能夠治療狗貧血的因素,現在看來更多的是由於肝臟內含有較豐富的鐵元素。好巧啊,肝臟里除了富含鐵,還富含有維生素B12。

這塊諾貝爾獎章看似歪打正著,本質上還是得益於得獎的幾位,細心觀察和潛心研究的內心。


我要一眼看透你的身材、看清你的內心:與維生素B12 有關的第二項諾貝爾獎

1964年,英國科學家Hodgkin教授因確定維生素B12的晶體結構等獲得當年的諾貝爾化學獎。

結構化學家Hodgkin教授,是一名女科學家,也是繼居里夫人母女二人後,第三位獲得諾貝爾化學獎的女性科學家。

Hodgkin教授利用X射線衍射法,在測定維生素B1 的結構之前,還完成了對青黴素等天然活性物質的結構測定。

Hodgkin教授還是首位在國際學術大會上介紹中國科學家成功分析胰島素結構的科學家。她曾經8次訪問中國,可謂是中國人的老朋友了。

Hodgkin教授發現,維生素B12 的結構複雜、獨特、巧妙。相對分子量1355.38,是除了聚合物以外,分子量最大的天然產物。

維生素B12呈現出八面體的結構,4個吡咯結構「拱衛」著一個金屬鈷原子,形成一個平面的咕啉環結構,在咕啉環的軸向上,還會有相應的配基存在。配基是羥基,形成羥基鈷胺;配基是脫氧腺苷,形成腺苷鈷胺;配基是氰基,形成氰鈷胺;配基是甲基的話,就形成了甲基鈷胺。

這個甲基鈷胺,聽起來有些耳熟對吧。對了,甲鈷胺是也!甲鈷胺實際上就是維生素B12 的衍生物之一。

Hodgkin教授將維生素B1 的結構給解析得清清楚楚,就像是一幢宏偉的建築,圖紙都畫清楚了。接下來的活兒,就該是想辦法進行人工合成了。


兩項諾貝爾獎級的成就做背書,方才完成了維生素B12的合成

為什麼要合成維生素B12?從生牛肝中提取不好嗎?

產量還是太低啊,除了惡性貧血,維生素B12 還在很多疾病的治療中起著積極作用,但牛肝的供給量有限,人工合成還是有必要。

更重要的是,人類的好奇心,是人類進步的動力和源泉。既然這個世界上有維生素B12 這種物質,為什麼就不能夠合成出來呢?

20世紀60年代,這項任務被交給了美國著名有機化學家Woodward。

Woodward教授在接受這項任務的時候,已經是有機化學屆的大牛級人物。他在1952年提出的二茂鐵的夾心式結構,獲得了1965年的諾貝爾化學獎。

Woodward面對這個複雜的分子結構,構思採用會聚合成的方法進行合成,也就是將維生素B12 的結構劈成幾個片段,分別先把片段合成好,完成之後,像是做拼圖,拼接到一起,得到最終的目標產物。

說起來簡單,攤子一鋪開,大得不得了:Woodward組織了全球14個國家的100多位化學家,進行VB12的合成工作。

看這陣勢,這活兒是不是很快就能完成工作了呢?

11年過去了,11年啊,1972年,終於宣布,維生素B12 的全合成,完成!

在這項研究的進行過程中,Woodward參照了日本化學家福井謙一提出的「邊界電子論」,和他的學生兼助手Hoffman一起,提出了分子軌道對稱守恆原理。分子軌道理論的創立,使Hoffman和福井謙一共同獲得了1981年諾貝爾化學獎。

獲獎者中,怎麼沒有Woodward呢?因為1981年,伍德沃德已去世2年。如果Woodward能多活上2年,他極有可能會成為少數兩次獲得諾貝爾獎金的科學家。

單單研究怎麼去合成維生素B12,就和兩項諾貝爾化學獎息息相關。


對了,最後需要特地說明:

雖然維生素B12結構複雜、精妙,但是所有的動物、植物都沒有辦法合成維生素B12,只有小小的微生物才能合成。人體腸道內的微生物 ,也具備一定的合成維生素B12的能力。

現在藥用的維生素B12,已經摒棄了化學合成的方法,回歸到微生物發酵法,利用特定的工業菌株來生產人類治療疾病用的維生素B12。

下一次,繼續講藥店裡的維生素B12。


參考文獻:

[1]付炎,李力更,王於方,王磊,史清文.天然藥物化學史話:維生素B12[J].中草藥,2015,46(9):1259-1264.

[2]傅傑青.特定歷史條件下的機遇因素——1934年生理學或醫學諾貝爾獎獲獎項目的思索[J].醫學與哲學,1987(12):51-53.

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