在2019年，甲狀腺癌領域有哪些重要研究值得關注？復旦大學附屬腫瘤醫院頭頸外科王宇教授帶來2019年甲狀腺癌領域重要研究年度盤點。
01 人工智慧助力甲狀腺結節的評估決策
2019年2月天津市腫瘤醫院團隊進行了一項多中心回顧性多隊列診斷研究，利用三個中心的17627例病人和25325例正常人的超聲影像數據建立了深度卷積神經網絡（DCNN）模型，以期提高甲狀腺癌診斷的準確度，並進行內部和外部驗證，研究結果發表於《Lancet Oncology》上。研究結果顯示：該模型整體敏感度為84.3% ~93.4%，特異度為86.1%~87.8% ，相比與經驗豐富的超聲科醫生，DCNN模型診斷甲狀腺癌不僅敏感度相當，而且特異度更高[1]。
而在2019年7月，來自美國杜克大學的研究團隊開發了一款DCNN人工智慧模型，用於評估甲狀腺結節是否需要進行細針穿刺活檢，該研究發表在《Radiology》雜誌上。研究結果表明，人工智慧與使用TI-RADS系統的放射科專家在甲狀腺結節性質判斷與細針穿刺決策上的敏感性和特異性相似[2]。
★點評
超聲成像對於甲狀腺結節的良惡性鑑別以及後續診治方案的制訂具有重要意義，以上兩篇分別發表在《Lancet Oncology》和《Radiology》的文章顯示人工智慧在輔助判斷甲狀腺結節性質和做出臨床決策方面，目前已經可以達到有經驗超聲科醫生的水準，未來在臨床上的應用前景可期。
這兩項研究提示，人工智慧的廣泛應用或將幫助經驗不足影像診斷醫師提高甲狀腺癌的診斷效率以及有效減少不必要的細針穿刺。但人工智慧距離大規模臨床應用還有幾點問題需要解決：
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首先，是需要更大量的樣本進行多次重複訓練和驗證，確定獲取圖像模式，保障真實性，並提高其可推廣性；
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其次，除了超聲影像還需要納入更多的臨床信息進行綜合診斷，這樣得出的結論將更具說服力。
02 甲狀腺未分化癌（ATC）的特殊轉錄組特徵和通路激活有助於靶向治療
ATC與晚期DTC（分化型甲狀腺癌，包括乳頭狀癌PTC和濾泡性癌FTC）預後不良。Yoo等對ATC和晚期DTC進行了基因組和轉錄組測序。研究表明，在ATC和晚期DTC中，TERT、AKT1、PIK3CA和EIF1AX常與BRAFV600E和RAS這兩種驅動基因發生共突變。CDKN2A基因缺失與PD-L1、PD-L2的上調和不良預後有關。轉錄組分析揭示了甲狀腺癌的第四種分子亞型，ATC類。而且，JAK-STAT信號途徑可以成為RAS陽性的ATC潛在藥物靶點 [3]。
★點評：
這項研究加深了我們對甲狀腺癌分子機制的理解。TCGA在轉錄組測序分析的基礎上，提出了PTC的兩種分子亞型，即BRAF類和RAS類。該研究團隊之前揭示了與FTC密切相關的第三種分子亞型：非BRAF-非RAS類（NBNR類）。雖然DTC的分子分型已經相對完善，但DTC轉變為晚期DTC和ATC的分子機制還不甚清楚。以往的研究都只局限於基因組的改變。因此，這篇文章同時研究了ATC和晚期DTC的基因組和轉錄組情況，並且有較為重要的發現。
該研究的重要發現之一就是揭示了ATC特殊的轉錄組特徵，ATC的轉錄特徵不屬於以往DTC的BRAF類、RAS類和NBNR類中的任意一種，研究中將其歸為一類新的分子分型ATC類，這說明了ATC在發病機制和疾病轉歸上與DTC有巨大差異。
而該研究的另一個重要發現則是揭示了RAS突變陽性ATC中存在JAK-STAT通路異常激活，並且抑制該通路會顯著抑制腫瘤細胞的增殖，JAK-STAT通路可能成為ATC的潛在靶點。
03 拉羅替尼為晚期NTRK基因融合的甲狀腺癌帶來新的曙光
2019年ETA年會上，研究者公布了拉羅替尼治療NTRK基因融合型晚期甲狀腺癌的初步研究結果[4]。對於納入的26例病人（包括19例甲狀腺乳頭狀癌，2例濾泡狀癌和5例未分化癌），客觀緩解率（ORR）達到79%，疾病控制率（DCR）達到87%。
★點評：
2018年11月27日，FDA批准針對NTRK1-3基因融合的靶向藥物拉羅替尼（LOXO-101）上市。拉羅替尼是FDA批准的首個針對特定基因變異，跨越腫瘤部位的廣譜抗癌靶向藥。甲狀腺癌中NTRK基因融合的發生率雖然僅占約1.5%，但考慮到甲狀腺癌龐大的病人基數以及不斷增長的發病率，拉羅替尼的問世仍然能為很多晚期甲狀腺癌患者帶來曙光。
04 阿帕替尼可能成為碘難治性分化性甲狀腺癌新的選擇
2019年ATA年會上，北京協和醫院林岩松教授公布了阿帕替尼治療局部進展/轉移性碘難治性分化型甲狀腺癌（RAIR-DTC）的探索性臨床試驗長期隨訪結果[5]。研究共分為了阿帕替尼每日750mg和500mg組，每組各納入了10例患者。截止至2019年10月，中位隨訪時間達到了37個月。
結果顯示，無論是750mg還是500mg組，均具有非常高的疾病控制率（DCR，100%和90%）和客觀緩解率（ORR，90%和70%），兩組患者的無進展生存（PFS）時間數據也十分驚艷，分別達到了34.9個月（750mg組）和12.9個月（500mg組），治療帶來的不良反應也可耐受。
★點評：
RAIR-DTC患者的治療一直是甲狀腺癌診療領域的重點和難點。2014和2015年，美國FDA先後批准索拉非尼和樂伐替尼用於RAIR-DTC的治療，2017年索拉非尼治療RAIR-DTC也在國內獲批。而阿帕替尼作為我國自主研發的藥物，已經成為全球第一個在晚期胃癌被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥。
自2016年林岩松教授在ATA年會上首次展示阿帕替尼應用於RAIR-DTC的短期療效以來，其後續研究就在國內和國際上得到了廣泛關注。而本次報導的長期隨訪結果顯示，阿帕替尼無論是從ORR、DCR還是PFS數據上均較為可觀，也超越了索拉非尼和樂伐替尼臨床試驗的相關數據。這也讓我們對阿帕替尼治療RAIR-DTC的療效有了更多的期待，目前林岩松教授牽頭的III期多中心隨機對照臨床試驗還在進行中。
05 BLU-667：晚期RET突變陽性甲狀腺髓樣癌治療新的希望
2019年ASCO年會上，研究者公布了 ARROW 研究（NCT03037385）中的一項子研究：BLU-667 治療 RET 突變陽性甲狀腺髓樣癌的進一步研究結果。
結果顯示，在49位可評估的甲狀腺髓樣癌（MTC）患者中，ORR為47%，其中2例CR（完全緩解），21例PR（部分緩解），在23例CR或PR的患者中，15 例的持續響應時間超過了6個月[6]。而研究目前MTC患者的DCR高達 98%，並伴有腫瘤標誌物[癌胚抗原（CEA）和降鈣素]的顯著降低。
同時在安全性方面，BLU-677治療的相關毒性一般較低且可逆（3級不良反應為28%，無4/5級不良反應，無導致停藥的不良反應）。
★點評：
目前針對晚期MTC的兩種靶向藥物卡博替尼和凡他尼布為多靶點激酶抑制劑，存在非選擇性而導致耐受性差的缺陷。RET基因突變在MTC常見，BLU-667是一種口服、強效、高選擇性的靶向RET致病變異的小分子抑制劑。研究顯示，BLU-667相比於已批准的卡博替尼和凡德他尼，BLU-667對RET的親和力也明顯提高。而卡博替尼和凡德他尼僅被證明可以改善晚期MTC的PFS，對於總生存（OS）並未顯示有顯著提升作用，而且發生耐藥後往往陷入無藥可用的境地，並且，這兩種藥物目前還並未在國內上市。
基於驚艷的I期臨床試驗結果，美國FDA已授予 BLU-667 突破性療法認定，批准其用於治療RET突變陽性的晚期MTC。除了晚期MTC，BLU-667在RET基因融合突變的晚期NSCLC中也被證明有良好的抗腫瘤活性。
而更值得一提的是，2019年3月18日，中國國家藥品監督管理局批准了BLU-667在中國的I期臨床試驗作為國際ARROW研究的中國部分。本試驗的適應證是甲狀腺髓樣癌、含有RET 融合的NSCLC和其他含有RET變異的晚期實體腫瘤。目前本試驗已經開始在國內招募患者，除可提供國內患者的臨床試驗數據外，更有望使該藥物國內的上市流程與國外同步，為晚期RET突變陽性MTC患者帶來福音。
專家簡介
王宇教授
主任醫師，碩士生導師，復旦大學附屬腫瘤醫院頭頸外科主任。作為主持及主要參與者參加十餘項局級、省市級、國家級與國際多中心基礎及臨床試驗。主持多項頭頸部腫瘤適宜技術推廣項目。作為第一及通訊作者在國內核心如《中華外科雜誌》《中華顯微外科雜誌》《中國實用外科雜誌》等，SCI收錄期刊《Head & Neck》《Thyroid》等系列雜誌發表文章。擔任多個國內核心、SCI收錄期刊編輯及審稿專家；在多個全國、省市級頭頸部腫瘤、甲狀腺專科學術團體擔任委員、常委、副主任委員、秘書等職務；曾獲多項全國性競賽獎項。
參考文獻
[1]LI X, ZHANG S, ZHANG Q, et al. Diagnosis of thyroid cancer using deep convolutional neural network models applied to sonographic images: a retrospective, multicohort, diagnostic study [J]. Lancet Oncol, 2019, 20(2): 193-201.
[2]BUDA M, WILDMAN-TOBRINER B, HOANG J K, et al. Management of Thyroid Nodules Seen on US Images: Deep Learning May Match Performance of Radiologists [J]. Radiology, 2019, 292(3): 695-701.
[3]YOO S K, SONG Y S, LEE E K, et al. Integrative analysis of genomic and transcriptomic characteristics associated with progression of aggressive thyroid cancer [J]. Nat Commun, 2019, 10(1): 2764.
[4]WAGUESPACK S, et al. Treatment of advanced TRK fusion thyroid cancer with larotrectinib [J]. Eur Thyroid J, 2019, 8 (suppl 1): 1.
[5]IN Y, et al. Clinical outcomes in a phase II trial of apatinib in Chinese patients with progressive radioiodine refractory differentiated thyroid cancer (Oral Presentation). The 89th ATA Annual Meeting, Chicago, 2019.
[6]TAYLOR MH, et al. Activity and tolerability of BLU-667, a highly potent and selective RET inhibitor, in patients with advanced RET-altered thyroid cancers. 2019 ASCO Annual Meeting, Chicago, 2019.
本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：王宇教授 復旦大學附屬腫瘤醫院
責任編輯：Sharon
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