降壓藥物種類繁多，那麼，我們還需要新型降壓藥嗎？
近期， Hypertension 雜誌上的一篇綜述不僅回顧了熟知的腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統，還揭開了大腦中RAAS系統的神秘面紗。
從「頭」做起，這類新的降壓藥能成功進化嗎？
作者：林高峰
單位：北京醫院心血管內科
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重溫RAAS系統
RAAS系統，想必大家一定很熟悉，在高血壓、心力衰竭和冠心病等疾病中，RAAS系統都占有重要地位。由RAAS系統衍生的血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）及血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）是臨床上常用的3類藥物。
RAAS系統主要包括血管緊張素原（Angiotensinogen）、腎素（Renin）、血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、血管緊張素轉化酶（ACE）、血管緊張素轉化酶2（ACE2）等。血管緊張素原由肝臟產生，在腎小球旁細胞分泌的腎素作用下轉化為AngⅠ，AngⅠ在肺循環中由ACE裂解形成血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），因此參與RAAS代謝的主要臟器包括腎臟、肝臟以及肺臟。
AngⅡ主要通過1型（AT1）受體和2型（AT2）受體介導各種生物學效應。其中，AngⅡ與AT1受體結合後可產生如下效應：①收縮血管，直接升高血壓；②促進醛固酮的分泌，保鈉、保水、排鉀，導致水鈉瀦留。這是RAAS系統導致高血壓的主要機制。除此之外，AngⅡ可通過血管緊張素轉化酶2（ACE2）轉化為Ang（Ⅰ-Ⅶ），作用於特異性的Mas受體，產生舒張血管、降低血壓等「正面」效應。
圖1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統
為了拮抗AngⅡ導致的諸多不良效應，人類成功研發出了2類非常優質的藥物：
（1）通過抑制ACE的活性減少AngⅡ的合成，即血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI），即常說的「普利」類藥物；
（2）直接抑制AngⅡ和AT1受體的結合，即血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），即常說的「沙坦」類藥物。
表1 常用ACEI類藥物
表2 常用ARB類藥物
認識血管緊張素Ⅲ、Ⅳ
除了AngⅠ、AngⅡ，你可知AngⅢ和AngⅣ？
與上述循環系統中的RAAS一樣，大腦中也存在相應的RAAS成分。除了上述轉化通路之外，RAAS系統還存在兩種特異性的酶，分別為氨基肽酶A（Aminopeptidase A, APA）和氨基肽酶A（Aminopeptidase N, APN）。在APA的催化作用下，AngⅡ可轉化為Ang Ⅲ，在APN催化作用下，Ang Ⅲ進一步轉化為 Ang Ⅳ，這就是Ang Ⅲ、Ⅳ的由來。
圖2 RAAS系統中AngⅢ、Ⅳ的代謝過程
圖3 中樞神經系統中APA酶的活性情況
Ang Ⅲ與Ang Ⅱ相似，可作用於中樞神經系統的AT1受體，升高血壓的機制包括：
➤增強交感神經活性；
➤抑制孤束核神經元對壓力反射的反應性；
➤刺激精氨酸加壓素的分泌。
圖4 血管緊張素受體（AT1和AT2）mRNA在大腦中的表達情況
而Ang Ⅳ與受體作用後主要效應包括增強認知、細胞信號轉導以及抗炎活性等，與血壓的調節不甚密切，此處不再贅述。
新的降壓藥物靶點
說了這麼多分子機制的內容，更重要的在於這些機制能否轉化為新的降壓藥物，用於高血壓的治療。
目前研究較多的是APA的特異性抑制劑，包括RB150和EC33等。其中，RB150可通過血腦屏障進入中樞神經系統，而EC33不能進入中樞神經系統，但RB150可視為EC33的前體，在相關酶的作用下轉化為2分子EC33（見圖5）。
圖5 APA抑制劑的作用示意圖
那麼，新型藥物的效果如何呢？讓我們期待更多的基礎和臨床試驗吧。
總 結
臨床上，降壓藥物種類繁多，作用機制不同，大部分高血壓患者均能得到規範的治療和控制。但高血壓的診療依然面臨如下挑戰，亟需新的藥物：
➤隨著老齡化社會的發展，高血壓的患病率逐漸增高，群體逐漸擴大，但高血壓的知曉率、治療率和控制率仍然不足；
➤儘管藥物選擇眾多，但仍有約15%的患者為難治性高血壓，新型藥物對這部分患者來說或許是新的方向。
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