摘要
越來越多的證據表明腸道微生物群與人類肥胖有關。我們在一組瘦和肥胖的年輕中國人中進行了一項全基因組關聯研究和血清代謝組學分析。我們鑑定了與肥胖相關的腸道微生物種類，與循環代謝物的變化有關。
研究結果
圖1：年輕肥胖者的腸道微生物改變。比較來自瘦對照組 (n = 79) 和肥胖組 (n = 72) 糞便樣本的鳥槍法測序數據。
(a) 瘦對照組和肥胖組基於基因計數的稀疏曲線。
(b) 對照組和肥胖組基因計數的箱線圖。
(c,d) 兩組在基因水平的α多樣性（Shannon 指數；c）和β多樣性（Bray-Curtis相似指數；d）。對於 a-d，使用雙側Wilcoxon秩和檢驗確定顯著性。在b–d 中，方框代表第一和第三四分位數之間的四分位數間距 (IQR)，方框內的線代表中位數；須代表第一或第三四分位數1.5倍IQR內的最低或最高值。圓圈代表鬍鬚以外的數據點。凹槽顯示中位數的95%置信區間。*P< 0.05，***P< 0.001.
(e) 從217個MLGs推導出的共出現網絡，在肥胖者和對照組中富集。節點的大小代表 MLGs中基因的數量，無法將未分類的MLGs注釋到任何分類水平。每個物種名稱旁邊括號中的數字代表唯一的MLG標識符。
圖2：腸道微生物種類與臨床指數的關聯
(a)左，28 個臨床指數（用217個MLGs，在線方法在 PERMANOVA 中調整 P < 0.05）和 26 個 BMI 相關的MLGs（隨機森林回歸，在線方法）之間的Spearman等級相關係數的熱圖。n= 151；+ P < 0.05；*P < 0.01；Spearman 等級相關。藍色和紅色MLGs分別表示訓練集中的對照富集和肥胖富集MLGs（對照組，n = 79; 肥胖組，n = 72）。
- &：表示151個樣本和49個樣本隊列中豐度顯著不同的MLGs（雙尾Wilcoxon秩和檢驗，P<0.05）。
- FBG：空腹血糖
- PBG：2h 血糖
- 空腹胰島素：空腹血清胰島素
- 胰島素 2h：2h 血清胰島素
(b) 隨機森林回歸模型篩選出的脂肪因子與脂肪因子的相關網絡。紅色和藍色邊緣分別表示 Spearman秩相關係數 >0.3和<-0.3。藍色和紅色圓圈分別表示對照富集和肥胖富集的MLGs。每個物種名稱旁邊括號中的數字代表唯一的MLG標識符。
圖3：腸道微生物種類與循環胺基酸的關係。
(a) 217種MLGs與7種胺基酸之間的Spearman等級相關（僅MLGs與至少一種胺基酸相關，調整後的P<0.05）。藍色和紅色MLGs分別表示富含對照和肥胖的MLGs。139份樣本用於Spearman等級相關分析，+P< 0.05；*P <0.01。
(b) 上圖，對照組富集（藍色）和肥胖富集（紅色）MLGs 與血清谷氨酸水平相關，並擁有參與谷氨酸代謝的基因。下圖，對照組和肥胖者中指示 KOs 的差異富集（對照組，n = 79；肥胖者，n = 72；雙側 Wilcoxon 秩和檢驗，P < 0.05）。
- K01580：谷氨酸脫羧酶
- K01657：鄰氨基苯甲酸合成酶組分 I
- K01658：鄰氨基苯甲酸合成酶組分 II
- K01956：氨甲醯基-磷酸合成酶小亞基
- K02232：腺苷鈷酸合成酶
- K06215：吡哆醇生物合成蛋白
- K02500：環化酶
- K02501：谷氨醯胺醯胺轉移酶
- GABA：γ-氨基丁酸
方框代表第一和第三四分位數之間的 IQR，方框內的線代表中位數；須代表第一或第三四分位數1.5倍IQR內的最低或最高值。圓圈代表鬍鬚以外的數據點。每個物種名稱旁邊括號中的數字代表唯一的 MLG 標識符。
圖4：補充噻托溴銨對肥胖和宿主代謝的影響。C57BL/6小鼠經口灌胃給予5 ×108 cfu/0.1mL PBS，每周3次，連續7周。無菌PBS或相同劑量熱滅活的 B. thetaiotaomicron (KBT)灌胃作為對照。
(a–c) 相對體重變化 (a)，身體組成(b)和脂肪組織重量 (c) 顯示在正常飲食的三個指示組中，每組 n = 12。
(d) 相對體重變化在三個指示組餵食高脂飼料，每組 n = 8。
(e,f) 身體組成 (e) 和脂肪組織質量 (f) 在三個指示組餵食高脂飼料。
(g,h) 血漿脂聯素 (g) 和瘦素(h) 在三個指示組餵食高脂飼料。
(i) 蘇木精-伊紅染色切片的代表性圖像腹股溝皮下白色脂肪組織（上圖）和附睪白色脂肪組織（下圖）在三個指示組餵食高脂飼料。
圖5：袖狀胃切除術減肥干預過程中的微生物和代謝變化。
(a) 試驗集（對照組，n = 26；肥胖組，n = 23）和肥胖個體在袖狀胃切除術前（0M組，n = 23）、術後1個月（1M 組，n = 17）和3個月（3M 組，n = 23）後糞便微生物的分類，通過隨機森林分類器對151例肥胖個體和對照組樣本進行了訓練。在手術後的不同時間點連接同一受試者的線。
(b) 指示組中b. thetaiotaomicron的MLG相對豐度。雙尾 Wilcoxon 秩和檢驗用於確定對照組和肥胖個體的顯著性，雙尾 Wilcoxon 配對符號秩和檢驗用於治療樣本。*P<0.05，**P<0.01，***P< 0.001.
(c) BMI對每位受試者中B. thetaiotaomicron 的 MLG 相對豐度的散點圖。左散點圖和右散點圖反映了B. thetaiotaomicron 的兩個 MLG 變化與 0M 和 3M 之間通過 GEE 模型（在線方法）計算的 BMI 變化之間的關聯。每個散點圖左側的箱線圖表示相應受試者的BMI；每個散點圖下方的箱線圖表示相應受試者 (0M，n = 23；3M，n = 23) 的個體 B. thetaiotaomicron MLG 的豐度。
(d) 袖狀胃切除術前和術後3個月的肥胖個體 (0M，n = 15；3M，n = 15) 的血清胺基酸豐度。藍色和紅色分別表示富含對照的和富含肥胖的胺基酸；# 表示在 0M 和 3M 樣本之間豐度不同的胺基酸。雙側Wilcoxon配對符號秩和檢驗，P < 0.05。
- Ala-leu：丙氨醯-亮氨酸
- 3-m-his：3-甲基-組氨酸
- GABA：γ-氨基丁酸
- AADA：2-氨基己二酸
- 1-m-his：1-甲基-組氨酸
- AABA：α-氨基異丁酸
(e)每例受試者血漿谷氨酸水平對 B. thetaiotaomicron MLGs 相對豐度的散點圖。
結論
我們的發現確認了以前未知的腸道微生物區系改變、循環胺基酸和肥胖之間的聯繫，這表明有可能通過靶向腸道微生物區系來干預肥胖。
DOI：10.1038/nm.4358
參考文獻
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