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問
李教授您好，我們知道您所在的單位是細胞應激生物學國家重點實驗室，能否為大家介紹一下細胞應激對於疾病主要有哪些作用？實驗室目前的重點工作是什麼？
答
首先談一下什麼是細胞應激，所謂細胞應激是指細胞在處於不利環境和遇到有害刺激時所產生的防禦或者適應性反應。這種作用是在進化中逐漸形成，應激導致的選擇性壓力有益於物種的進化。然而當有害刺激超出細胞的應對能力時，則會對於細胞乃至機體產生損害從而引起疾病，主要包括炎症、腫瘤和代謝性疾病。
有鑒於此，國家重點實驗室目前的工作重點是：以細胞應激反應為主線，重點圍繞著細胞應對外界刺激的應激反應生物學、細胞應對自身癌變的應激反應生物學、細胞應對代謝狀況變化的應激反應生物學這三個方向開展研究。以基礎理論研究為根本，結合應用基礎和轉化研究，從分子、細胞和個體水平上深入地研究炎症應激反應、腫瘤脅迫應激反應和代謝應激反應等細胞應激生物學研究領域的關鍵科學問題。通過多方位、多學科、多層次的聯合研究，為國家人口與健康領域的需求做出貢獻。
問
Wnt信號通路在代謝和腫瘤形成過程中發揮重要作用。此前您在PNAS、JCB、MCB、Gastroenterology、Hepatology、Oncogene等重要國際期刊發表了大量相關論文。近期，您的課題組在《Diabetes》發表研究論文，揭示了Wnt信號調節脂肪與糖代謝穩態的始動因素與下游分子機制。關於Wnt信號通路，有沒有新的研究進展？
答
當今生物醫學每個領域的進展都日新月異，Wnt信號領域也不例外，每年都有大量的進展，我就不在這裡一一列舉了。我想提到的一個特殊點是，最近幾年發現經典的Wnt信號通路可以不以β-Catenin作為最後的效應因子發揮作用，而是可以通過GSK3β磷酸化其它效應因子發揮作用，最近我們發表的Diabetes論文發現，在脂肪細胞內Wnt信號通過上調其組成型靶基因Axin2，在胞漿內結合並滯留GSK3β，使後者不能入核磷酸化C/EBPβ和Snail，從而抑制PPARγ的表達。我們知道PPARγ是肥胖、糖尿病重要的作用靶點，這有望為肥胖和糖尿病的預防提供思路。
問
認識細胞與細胞間的異同不僅僅是細胞生物學與分子生物學的精華所在,也是探究人類疾病(如腫瘤)與正常生長的切入點，腫瘤代謝也是在這樣的背景下應運而生，請您談一談對這一學科的理解和研究心得。
答
腫瘤細胞有異於正常細胞的最重要的生物學特性，是採用與其同系的正常細胞不同的代謝模式。我們稱這種代謝的改變為「代謝重編程」。
代謝重編程對腫瘤有什麼作用呢？這個問題總共才幾個字，但卻是該領域的終極問題之一。
腫瘤代謝領域的開山之作，是有關糖代謝的研究。早在1924年，Otto Warburg發現，腫瘤細胞有著和正常終末分化細胞不一樣的糖代謝模式。除了葡萄糖的攝取速率更高之外，腫瘤細胞還更傾向於將葡萄糖代謝為乳酸，分泌出細胞外。
在經典的生化教科書中，我們學到，在氧氣充足的情況下，葡萄糖在經過糖酵解生成丙酮酸之後，便會再經一步反應，生成乙醯輔酶A，進入三羧酸循環，最終經電子傳遞鏈，生成大量ATP，用於細胞供能。在電子傳遞鏈生成ATP的過程中，需要消耗氧氣，因此我們可將這種代謝途徑為有氧模式。當處於低氧環境時，這一途徑便會受到抑制。
而經歷了上億年進化的細胞也很聰明，它能切換代謝模式，即無氧酵解，在生成少量ATP後，將丙酮酸代謝成乳酸分泌出細胞外。當氧濃度恢復正常，代謝模式又會切換成正常的有氧模式。這種切換機制，既能保證在有氧時獲得大量的能量，又能在低氧甚至無氧時，防止三羧酸循環底物的堆積，並維持低水平的ATP合成。
然而，Otto Warburg當年卻發現，即使在氧濃度正常的條件下，腫瘤細胞依然傾向於將葡萄糖酵解成乳酸，並將此命名為Warburg效應。
事實上，不光是腫瘤細胞，所有快速增殖的細胞，都具有相似的代謝機制，用現代的說法是有氧糖酵解。現在我們知道，腫瘤細胞除了有糖代謝異常之外，也還存在谷氨醯胺分解、一碳代謝、磷酸戊糖通路以及脂肪酸從頭合成等方面的異常。
對腫瘤細胞來說，它既要快速地增殖，又要想辦法逃避免疫監控，在特定情況下還要轉移到身體的其他部位，在抵抗藥物攻擊的同時還得想辦法捲土重來。腫瘤的種種生物學特性，都與物質、能量的代謝息息相關。如果我們有辦法選擇性地控制腫瘤細胞的某些代謝途徑，就有可能阻斷相應的惡性表型。
問
從時間來看，您的每一段經歷都有長期的沉澱。1996年，您在上海腫瘤研究所獲得生物化學與分子生物學博士學位後，到德國和美國進行了8年的博士後和高級研究員工作，隨後進入到廈門大學生命科學學院。到今年，您已服務於廈大有13年之久。您覺得哪些是讓您成功的關鍵點？
答
我想談三點。
首先是要熱愛自己從事的專業，我經常跟年輕朋友們談論這個問題，無論你當下在做什麼，都要認真做好，喜歡正在做的事情，即便將來改行從事了其它行業，也是主動找機會拓展的結果，而不是被淘汰後被動的選擇。
另外，要有進取心。當你發現有一天事業出現了瓶頸，就要設法去改變。我曾經當過醫生，十幾年前腫瘤完全不像今天這樣有這麼多診斷、治療手段和措施。這驅使我出國去生物醫藥研究更先進的歐洲和美國進行學習和工作，有了更廣闊的視野和起點。
最後，我想強調的是，開始做任何一件事，不要輕易放棄，一定要堅持。這對於生物醫學研究尤為重要，重要的成果往往需要歷時多年才能取得進展與突破，如果沒有持之以恆的毅力克難攻堅，很難看到勝利的曙光。
問
轉化醫學的基本含義是打破基礎生物醫學研究和臨床醫學之間固有的屏障，把基礎研究獲得的生物學知識快速轉化為臨床治療和衛生預防的新技術、新方法、新策略。在您課題組的研究中有沒有成功轉化的案例，請您就此談一談對轉化醫學的理解。
答
生物技術的發展突飛猛進，衍生了很多新技術新方法。比如，基因編輯技術除了可以修改基因應用於腫瘤與遺傳性疾病的治療之外，還可以切割探針拓展到基因診斷領域。
我們創新性研發了基於恆溫擴增/基因編輯-數字微流控晶片技術，可以對於腫瘤、微生物、遺傳基因進行快速高靈敏性診斷。另外，近幾年，計算機深度學習在生物醫學領域有了迅猛發展，基於液態活檢RNA大數據機器學習算法在腫瘤早期診斷中優勢明顯。這兩個項目都已經完成轉化應用，目前進展順利。
我想談兩點體會，科學研究一定要以價值為導向，要麼有理論創新價值，要麼有轉化應用價值。僅僅為了發高影響因子期刊而批量製造的論文是無價值甚至是有害的，這在中美貿易爭端，國家致力於解決卡脖子問題的大背景下尤為重要。另外，要多和產業界、醫院進行溝通，了解市場需要什麼、一線醫生需要什麼。這樣，做科研就會精確把握自己的要研究的目標、要解決的問題，避免無的放矢。
李教授詳細、深入地為我們介紹了細胞應激生物學和腫瘤代謝的相關知識，並就「科研心態」總結了自己多年來的心得。對於基礎研究的產學研醫轉化理念，他也提出了獨特的見解和建議。
12 李博安 教授
博士，廈門大學特聘教授，博士生導師，細胞應激生物學國家重點實驗室PI，分子診斷教育部工程研究中心副主任，廈門大學生命科學學院副院長。本科、碩士畢業於第四軍醫大學，博士畢業於上海腫瘤研究所癌基因與相關基因國家重點實驗室，第二軍醫大學東方肝膽醫院博士後出站。在德國馬普生化所以及美國歐文加州大學工作學習9年，先後任博士後和助理研究員。長期從事腫瘤標誌物與核酸快速診斷領域的研究工作，在Gastroenterology，JCB, PNAS, Hepatology，Development， Oncogene，Diabetes等國際核心期刊發表論文50多篇，獲得6項基因快速診斷技術專利。回國後十多年內獲得國家自然科學基金委課題（6項）、863項目、973子課題（3項）、國家重大研究計劃培育項目、促進海峽兩岸科技合作聯合基金（2項）、海外青年學者合作研究基金、教育部科學研究重大項目、福建省自然科學基金重點項目等共18項基金支持，總經費超過2千萬元，獲得福建省科學技術一等獎。目前擔任中國醫師協會精準醫療專業委員會委員、基因檢測委員會委員；中國抗癌協會腫瘤標誌專業委員會外泌體技術專家委員會常務委員。是JBC，Cancer Research等國際學術雜誌的審稿人，是Cell Biology: Research & Therapy期刊的編委。是基金委國家重點項目、科技部、教育部重大項目的基金評委。