作者簡介
主任醫師、教授、博士生導師，北京大學腫瘤醫院副院長、消化腫瘤內科主任、北京市腫瘤防治研究所副所長。現任中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會候任主任委員，中國抗癌協會胃癌專業委員會秘書長，中國老年醫學學會腫瘤分會會長，中國醫師協會外科醫師分會MDT專業委員會主任委員，中國研究型醫院學會消化道腫瘤專業委員會副主任委員，中國醫療保健國際交流促進會結直腸癌肝轉移治療專業委員會副主任委員，中國女醫師協會臨床腫瘤學專家委員會副主任委員，中國胃腸道腫瘤臨床試驗協作組（CGOG）執行主席等。同時擔任人民衛生出版社《腫瘤綜合治療電子雜誌》和《中國醫學前沿雜誌(電子版)》主編。
2019年度胃癌治療盤點：且進步且思考且挑戰
劉華，王雅坤，彭智，齊長松，張小田，沈琳
2019年度是胃癌研究收穫的一年，既有新輔助治療十年磨一劍的成果推出，又有免疫治療亂軍奮戰中漸行漸清晰，還有合理協同的聯合治療嶄露頭角，本文將總結2019年胃癌領域可能改寫指南改變實踐的臨床研究，且進步，深思考，再進步。
01
胃癌外科及圍術期治療進展
1.1 遠端胃癌根治術：腹腔鏡手術塵埃落定（CLASS 01）[1]：
CLASS 01是一項隨機多中心非劣性臨床研究，納入1056例臨床分期T2-4aN0-3M0胃癌患者，隨機1∶1分為腹腔鏡組或開放手術組，主要終點是3年無病生存率（3yDFS），次要終點是三年總生存（3yOS）和復發模式。結果腹腔鏡組對比手術組3yDFS分別為76.5%及77.8%，兩組患者的3yOS（83.1%∶85.2%）及3y累積復發率（18.8%∶16.5%）也無差異，顯示在局部進展期胃癌患者中腹腔鏡遠端胃癌切除不劣於開放手術切除，但是隨著腫瘤分期越晚，腹腔鏡組與開放組生存曲線有分離的趨勢；該研究未納入新輔助化療或放療患者。目前針對新輔助化療後CLASS 03研究正在開展。基於CLASS 01研究，2019版CSCO胃癌指南在進展期胃癌部分推薦腹腔鏡遠端胃切除（1a類，II級推薦），但我國各地醫療資源和水平差別較大，需在有經驗的中心開展。
1.2 錦上未能添花：D2根治術後輔助放療折戟（ARTIST2）[2]：
繼ARTIST研究陰性結果公布之後，韓國研究者發起了第二項胃癌D2根治術後輔助放化療的ARTIST2臨床研究，以mDFS為主要研究終點，預計納入900例病理II－III期伴淋巴結陽性的患者，隨機分為S-1輔化12月、SOX輔化6月或SOXRT輔助放化療三組。在納入547例患者後進行中期分析，結果於2019ASCO會議公布，顯示三組患者3yDFS分別為64%、78%及73%；SOX／SOXRT較S-1單藥DFS更優（HR＝0.648），但SOXRT輔助放化療較SOX／S-1組並未改善DFS（HR＝0.859）。ARTIST2研究回答了臨床實踐中長期存在的難題：胃癌D2根治術後是否需要輔助放療？結合ARTIST研究結果，答案為「否」，無論有否淋巴結轉移，聯合放療均不能進一步改善生存。但本研究未納入食管胃結合部癌（EGJ）患者及T4b患者，該兩類人群可否獲益於輔助放療暫不得知，但針對此兩類人群，目前臨床研究以新輔助化療或放化療為主。
1.3 十年磨一劍：D2根治術前新輔化完勝術後輔化[3]
2019年ESMO LBA會場同時公布韓國的PRODIGY研究和中國的RESOLVE研究結果，兩個國家的圍術期治療模式、手術技術及治療理念非常相似，兩項研究均於2012~2017年間完成，以D2根治術為核心對比術前與術後化療，二者納入人群相似，主要終點均為3yPFS／3yDFS（定義為隨機至明確復發／轉移時間），但二者亦存在下述不同：①入組患者分群均以臨床分期分別為cT3-4N+或cT4aN+/cT4bNx，RESOLVE研究分期更晚，更可能從新輔助化療中通過降期獲得生存受益；②新輔助化療方案不同，分別為三藥DOS方案或兩藥SOX方案；而術後輔助化療方案分別為S-1單藥或XELOX雙藥，PRODIGY研究中75%以上為臨床III期，故RESOLVE研究的雙藥對照組設計更為合理；③RESOLVE研究增加了一組SOX對比XELOX的非劣性研究設計。結果顯示，儘管存在一定的術前過度分期，兩項研究均顯示新輔助化療可提高3yDFS（受益約6%），並同時達成降期及提高R0切除率。因此在分期相對較晚的局部進展期胃癌中，先行化療實現腫瘤退縮，再進行D2根治術的圍術期治療模式將正式寫入指南並進行優先推薦，目前兩藥SOX對比三藥DOS的RESOLVE2研究正在開展。同時，在RESOLVE研究中術後SOX對比術後XELOX的3yDFS分別為60%和55%，滿足非劣性終點，為胃癌根治術後輔助化療增添了可寫入指南改變實踐的新方案。
1.4 MSI: 定義輔助化療受益人群[4]
現有研究中微衛星不穩定（MSI）高狀態是可切除胃癌新輔助/輔助化療的良好預後和潛在的療效陰性預測因子，但尚缺乏足夠證據。2019年11月，一項多中心META分析納入一項新輔助化療MAGIC研究，及CLASSIC、ARTIST、ITACA-S三項輔助化療研究，探索MSI狀態與化療/手術預後的關係。在可獲得MSI狀態的1556例患者中有121例（7.8%）為MSI-H，MSI-H和MSI-L/MSS的5yDFS分別是71.8%和52.3%，5yOS分別是77.5%和59.3%，MSI-H有更長的DFS（HR＝1.88）和OS（HR＝1.78）。MSI-L/MSS人群可從化療＋手術中獲益，5yDFS分別是57%和41%（HR＝0.65），5yOS分別是62%和53%（HR＝0.75），MSI-L人群沒有從術前化療中獲益，5yDFS分別是70%和77%（HR＝1.27），5yOS分別是75%和83%（HR＝1.50）。即使沒有輔助化療，單純手術治療的MSI-H患者也具有良好的預後，術前化療反倒可能有害。基於本研究及兩年前公布的MAGIC研究和CLASSIC研究的MSI／MMR狀態分析結果，MSI狀態為決定可切除胃癌是否進行新輔助／輔助化療的必需因素，2019版CSCO指南要求所有考慮接受免疫檢查點抑制劑治療的晚期胃癌要檢測MSI或基因錯配修復狀態，針對局部進展期胃癌，其檢測應更為積極，對於MSI-H／錯配修復缺陷患者應單純手術或考慮圍術期免疫治療臨床研究。
1.5 圍術期免疫治療研究踏上征程
免疫治療在胃癌圍術期的數項II期研究顯示了初步療效和安全性，目前正在進行大樣本III期研究進行驗證。KEYNOTE585中國區研究將於2020年開始[5]。2019年KEYNOTE062一線治療研究結果公布後，復宏漢霖的PD-1單抗HLX10進行胃癌新輔助治療的研究在調整方案後正式啟動[6]，該研究為隨機、雙盲、多中心III期臨床研究，僅納入PD-L1+（CPS≥10）的cT3且N陽性的局部進展期胃癌患者，不納入食管胃結合部腺癌患者，以3年無事件生存率作為主要研究終點，預計納入642例受試者；在隨機進入SOX聯合HLX10或安慰劑共3周期治療後接受D2根治術，術後揭盲，輔助治療階段中，前者以HLX10單藥治療最多17個周期，後者完成5周期SOX輔助化療。該研究設計體現了新輔助治療階段的強強聯合，以及術後輔助治療階段強調腫瘤微環境的免疫保護，相信會給胃癌圍術期免疫治療的時機、人群篩選及聯合策略提供證據。
02
轉移性胃癌藥物治療進展
對於轉移性胃癌患者，傳統化療療效不佳，高度的時空異質性導致靶向治療的研究進展緩慢。近些年，惡性腫瘤的治療逐漸開啟了免疫治療時代，尤其免疫檢查點抑制劑相關研究的廣泛開展，為晚期胃癌患者的治療帶來新的希望。但同樣存在整體有效率低的問題，急需篩選真正獲益的人群。靶向治療的研究一方面集中在經典靶點HER2上，另一方面對於其他潛在治療靶點的探索也從未停止。
2.1 HER2陽性胃癌治療再優化的探索
2.1.1 Trastuzumab＋Pembro＋化療初有成效（NCT02954536）[7]
2019ASCO GI會議公布了HER2陽性人群免疫聯合靶向及化療的II期研究（NCT0295453）。研究納入37例既往未經治療的HER2陽性胃癌患者，不論PD-L1狀態，均接受Pembro（P）/曲妥珠單抗（T）／XELOX治療，22例患者化療前接受了1周期的P＋T誘導化療。在32例可評估患者中，100%患者出現了腫瘤消退（-20%~-100%），ORR為87%，52%患者在P/T誘導後靶病灶縮小。在此基礎上，全球多中心隨機III期KEYNOTE811研究正在進行中，結果值得期待。由於抗HER2與免疫檢查點抑制劑聯合存在協同機制，靶向免疫化療的強強聯合是HER2陽性胃癌的重要治療策略之一，但如何管理化療強度及周期，有無可能擴大受益人群，將是未來的研究重點。
2.2 新型抗HER2抗體刷新生存數據，向一線推進[8]
Margetuximab是一款Fc段優化的免疫增強型抗HER2單克隆抗體，通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）提高對腫瘤細胞的殺傷力。2019ESMO會議更新了Margetuximab聯合Pembrolizumab的II期研究結果，該研究納入92例HER2陽性且曲妥珠單抗治療失敗患者，結果顯示，在HER2（IHC 3+）和PD-L1均陽性轉移性患者中mOS達20.5個月，ORR達48%，較TOGA研究的一線治療數據甚至更優，此聯合方案有望成為HER2及PD-L1雙陽性人群的chemo-free方案。目前正在開展的2/3期研究將探索HER2陽性胃癌的一線治療中，Margetuximab聯合化療、或再聯合PD-1單抗、或再聯合PD-1-Lag3雙抗的療效與安全性，選擇最佳者與曲妥珠單抗聯合化療進行對照，相信一線治療的藥物布局和臨床結局將有重大改觀。
2.3 胃癌其他潛在治療靶點探索[9]
儘管在多組學手段的推動下，胃癌實現了從DNA到RNA到蛋白的分子分型，但是眾多探索治療靶點的研究僅停留在實驗室階段，針對胃癌的精準靶向治療發展仍然比較緩慢。胃癌高度的時空異質性，複雜的生物學行為特徵，治療靶點的高度分散，更是為靶向治療臨床研究的開展增加了難題。只有藉助新型臨床研究方法才能有力探索胃癌其他潛在治療靶點。2019年7月，韓國研究者發表了大型傘式研究VICTORY的初步結果。該研究納入772例晚期胃癌患者接受高通量測序，其中14.7%的患者接受了標誌物指導的治療，包括A1：RAS 突變/擴增，A2：MEK標誌高/低，B：TP53突變，C：PIK3CA突變/擴增，D：MET擴增，E：MET 3＋IHC，F：全陰性，G：TSC2 null/RICTOR擴增。研究結果顯示，MET擴增的發生率為3.5%，沃利替尼單藥治療MET擴增患者的ORR為50%，MET拷貝數高者（組織NGS檢測的MET基因拷貝>10）療效更佳。除此之外，該研究也證實PIK3CA突變患者接受Capivasertib/Paclitaxel後，57.1%有效患者伴有E542k突變，且PIK3CA E542K突變患者的ORR為50%，高於非E542K組（18.8%）。總之，針對特定靶點的精準治療比傳統二線治療可以改善胃癌患者的OS（9.8個月∶6.9個月，HR＝0.58）和PFS（5.7個月∶3.8個月），通過傘式研究促進特定人群的精準治療，是胃癌靶向治療領域未來的研究方向。
03
免疫治療：挑戰與進步並存
3.1 晚期胃癌一線免疫治療：亂花漸欲迷人眼[10]
胃癌一線治療KN062研究在2019年ASCO會議上一經公布就引起巨大轟動和爭議，該研究對於胃癌免疫治療具有里程碑式意義。研究納入763例HER2-且PD-L1＋患者，隨機分配至Pembro（P）組、Pembro＋Chemo（P＋C）組或Chemo（C）組；同時進行優效和非劣效研究。結果顯示聯合治療的優效目標不僅未能達成，OS甚至劣於P組。事實上化療對於機體免疫的影響非常複雜，不同的聯合方案、給藥劑量、時機均有可能影響最終療效。目前免疫治療聯合XELOX的Checkmate649研究仍在進行中，改變化療方案能否改變聯合治療的結局值得期待。
另一方面，P單藥雖然總體實現了非劣性目標，並且生存曲線在12個月後因拖尾效應勝出，但在此前存在明顯的生存曲線交叉，意味著46.9%患者初期生存受損，即便在CPS≥10人群中P組較化療組患者OS受益更明顯，但仍存在生存曲線交叉現象，相交於隨機後8個月時，即P組超過1/3患者初期生存受損。可能的解釋原因包括超進展或免疫治療起效相對慢。總之，CPS≥1不足以篩選免疫治療的受益人群，CSP≥10可能更優，但仍無法完全避免超進展，亟待發現更精準的療效預測標誌物。
3.2 胃癌MSI-H人群：柳暗花明又一村[10]
2019年ESMO會議上公布的KN062 MSI-H亞組分析很好地回答了上述問題。在50例MSI-H人群中有32例患者CPS≥10。在MSI-H晚期胃癌一線治療的人群中，無論CPS大於1分還是10分，P組較C組患者均具有更加明顯的OS受益，儘管樣本量較少（14例∶19 例），OS的HR分別是0.29和0.21，在此人群中，幾乎沒有生存曲線的交叉現象，充分證明了MSI-H人群是胃癌免疫治療的優勢人群。而在單純化療組，MSI人群的OS為8.5個月，明顯短於總人群的11.1個月。因此在免疫治療占優勢的MSI-H人群中，單純化療帶來的生存受益有待商榷。
總之，MSI狀態較PD-L1 CPS在預測免疫治療療效時，前者權重更高；MSI-H人群中Pembro單藥的生存優勢、腫瘤退縮均優於單純化療；在MSI-H人群中，單純化療受益非常有限；無論總人群或MSI-H人群，P＋C均能實現最大的腫瘤退縮，因此在新輔助化療及轉化治療中，聯合治療的策略仍為不可或缺的重要手段。
3.3 PD-L1抑制劑Avelumab維持治療敗北
JAVELIN 100是一系列PD-L1抑制劑Avelumab維持治療的三期研究，其中JAVELIN Gastric 100（NCT02625610）是一項多中心隨機對照開放標籤研究，納入805例既往未接受化療、任何PD-L1表達狀態、HER-2陰性的進展期（無法手術切除，局部晚期或轉移性）胃或食管胃結合部（GEJ）腺癌患者，在接受FOLFOX或XELOX共12周的誘導化療後，499例未發生疾病進展患者隨機分配至接受Avelumab維持治療組，或繼續原方案至疾病進展，主要研究終點為ITT人群及PD-L1陽性（≥1%）人群的總生存。結果顯示，儘管在ITT人群中可看到Avelumab在維持治療的臨床獲益（HR＝0.91），但沒有達到統計學差異，甚至在54例PD-L1陽性人群中接受Avelumab維持治療效果反而不如繼續接受化療（HR＝1.13）。近期有Meta分析顯示PD-1單抗療效總體優於PD-L1單抗，但本研究的失敗更多是因為胃癌的異質性、未篩選人群、PD-L1表達可能在治療後發生變化、化療對免疫治療的影響等各方面因素，免疫治療篩選人群不僅需要從腫瘤的基因改變及腫瘤微環境入手，還需要關注機體自身免疫功能。
3.4 神奇的REGONIVO能否延續[11]
2019年ASCO會議上另一項轟動性研究為多靶點TKI瑞戈非尼聯合Nivolumab的REGONIVO研究。該Ib期研究中，納入末線治療的轉移性胃癌和腸癌患者各25例，其中僅1例腸癌為MSI-H型，其餘均為MSS型腫瘤。在劑量爬坡階段固定Nivolumab 3 mg／kg每2周，最終確定瑞戈非尼劑量為80 mg／d；最終GC患者的ORR為44%（11/25），CRC患者的ORR為36%（9/25），MSS CRC患者的ORR為33%（8/24），甚至既往PD-1單抗治療失敗的7例GC患者有3例獲得部分緩解。GC患者的mPFS為5.8個月，結直腸癌患者的mPFS是6.3個月。REGONIVO研究在末線的MSS胃腸癌患者中取得如此優異的成績，可能與瑞戈非尼作用靶點（包括CSF1R）能夠調控腫瘤相關巨噬細胞功能有關，亦可能與小樣本研究高度篩選患者有關，療效與PD-L1表達無關，但有效患者可觀察到TIL中Treg下降。目前III期研究正在開展，期待進一步驗證如此神奇的療效；同時抗PD-1/PD-L1聯合呋喹替尼、阿帕替尼以及安羅替尼等的臨床研究均有開展，目前尚無明顯傾向孰能勝出。
04
化療方案的優化管理
4.1 老年體弱患者的劑量調整有據可依
臨床實踐中對於老年或體弱患者如何化療往往由醫生根據經驗與患者家屬商議，由於缺乏證據支持，臨床策略的制定受主觀影響較大。III期研究GO2在英國61個中心中開展，基於綜合老年評估量表（CGA）納入514例未經治療且不能耐受三藥化療的老年及體弱晚期胃或食管胃結合部腺癌患者，隨機分入足劑量、80%劑量以及60％劑量三組進行化療，結果顯示三組患者的mOS分別為7.5個月、6.7個月及7.6個月，減低劑量的兩組患者PFS非劣於足劑量組，且60%劑量組患者的生活質量、至症狀惡化時間更長。GO2研究為老年體弱患者進行主動性的劑量調整提供了範圍和依據，相信可以在藥物治療指南更新中得以體現。但除CGA量表9緯度評估之外，抗腫瘤治療還需要考慮腫瘤生物學行為、腫瘤負荷、病理分型、MSI或HER2等生物標誌物表達等因素。
4.2 Lauren分型指導鉑類藥物選擇
胃癌是高度異質性的腫瘤，Lauren分型代表不同的發病部位、生物學行為、轉移復發模式等，瀰漫型胃癌往往伴有DPD酶高表達，小樣本II期研究提示奧沙利鉑較順鉑療效及耐受性均有改善。在SOX-DCGA隨機開放III期研究中，納入558例瀰漫性或混合型胃/胃食管交界腺癌一線治療患者，對比SOX與SP兩組患者的mOS，結果顯示SOX較SP獲得OS改善（13.0個月∶11.8個月），PFS及腫瘤治療失敗時間也略有改善，分別為5.7個月∶4.9個月及5.2個月∶4.7個月，除神經毒性外，其他不良反應發生率更低。儘管該研究顯示非腸型胃癌中奧沙利鉑較順鉑更具優勢，但Lauren分型仍相對粗略，混合型的診斷可能隨治療變化，胃癌的精準藥物管理仍需要更明確的分子標誌物進行指導。
05
結語
2019年胃癌領域向精準治療的方向進一步發展。首先實現精準診斷，從精準分期到精準分型，規範D2根治術的不同術式及精細化管理，建立並驗證了新輔助化療的模式，為後續研究奠定了基礎。在精準治療中，篩選MSI-H人群和HER2陽性人群單獨管理，合理聯合優化療效，對於其他人群及靶點的探索永不止步；未來尚需關注精準評效與精準監測復發。
參考文獻
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[2]S. Prak et al. 2019 ASCO Abstract 4001.
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[6]https://clinicaltrials.gov
[7]Yelena Yuriy Janjigian,et al. 2019 ASCO Abstract 4011
[8]http://www.zailaboratory.com/pressnews/index.aspx
[9]Lee, J., Kim, S. T., Kim, K., Lee, H., Kozarewa, I., Mortimer, P. G., … Kang, W. K. (2019). Tumor genomic profiling guides metastatic gastric cancer patients to targeted treatment:The VIKTORY Umbrella Trial. Cancer Discovery, CD–19–0442. doi:10.1158/2159-8290.cd-19-0442
[10]Josep Tabernero, et al. 2019 ASCO Abstract LBA4007
[11]Shota Fukuoka, et al. 2019 ASCO Abstract 2522
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