研究揭示胰腺炎相關蛋白-I在神經病理性痛中的作用及其機制

光明網 發佈 2020-01-14T06:34:54+00:00

1月8日,《神經科學雜誌》在線發表了題為NerveInjury-Induced Neuronal PAP-I Maintains Neuropathic Pain by Activating Spinal Microglia 的研究論文。

1月8日,《神經科學雜誌》在線發表了題為Nerve Injury-Induced Neuronal PAP-I Maintains Neuropathic Pain by Activating Spinal Microglia 的研究論文。該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心/神經科學研究所、神經科學國家重點實驗室張旭研究組和中國科學院分子細胞科學卓越創新中心/生物化學與細胞生物學研究所、細胞生物學國家重點實驗室鮑嵐研究組合作完成。

神經病理性痛是由神經損傷引起的一種慢性疼痛。儘管到目前為止,已經有不少研究試圖揭示神經病理性痛的發生髮展機制,但是對於其長時程的維持機制仍然知之甚少。胰腺炎相關蛋白(Pancreatitis-associated protein,PAP)屬於鈣離子依賴性凝集素家族,是一種小分子量的分泌蛋白。在神經系統中,已有研究發現PAP蛋白參與神經損傷後再生的過程。但是,PAP蛋白是否在疼痛發生髮展過程中發揮作用並不清楚。

研究團隊發現,PAP-I在神經病理性痛模型大鼠背根神經節(Dorsal root ganglia,DRG)神經元中表達顯著升高,提示PAP-I可能在慢性痛發生髮展過程中發揮作用。在神經損傷後,PAP-I的表達分布經歷從小直徑神經元到大直徑神經元再向小直徑神經元轉變的過程,DRG神經元生成的PAP-I可以同時向外周和脊髓背角運輸。行為學實驗顯示,鞘內而不是足底給予外源PAP-I蛋白可誘導痛敏,說明外周神經損傷誘導表達的並向脊髓背角運輸的PAP-I具有促痛作用。與此同時,研究還發現PAP-I敲除大鼠在神經損傷後可以建立痛敏反應,但是隨著時間的推移,第43天後機械觸誘發痛有顯著的減輕,提示PAP-I在神經病理性痛維持過程中的作用。進一步研究PAP-I的作用機制時發現,PAP-I可以作用於CC-趨化因子受體2(CC-chemokine receptor 2,CCR2),並通過CCR2-p38 MAPK途徑激活脊髓小膠質細胞。給予大鼠小膠質細胞抑制劑或者CCR2抑制劑能夠有效緩解PAP-I引起的痛敏反應。因此,外周神經損傷後,DRG神經元通過釋放促痛因子PAP-I來維持長時程的神經病理性痛過程。

該研究由研究員張旭和鮑嵐指導,張旭組博士研究生李佳音、鮑嵐組博士研究生史海翔為該論文共同第一作者,同時張旭組的劉輝和董飛、陸瑩瑾也做出了貢獻,並得到分子細胞卓越中心研究員陳洛南和博士劉志平的大力協助。本工作得到國家自然科學基金委、中科院前沿科學重點研究項目、中科院戰略先導(B類)科技專項、上海市科技重大專項等的資助。

圖註:外周神經損傷誘導DRG神經元生成PAP-I,向脊髓背角運輸的PAP-I能夠通過CCR2-p38 MAPK途徑激活小膠質細胞,參與神經病理性痛的維持過程。

關鍵字: