5000字詳解基因檢測的高光與未來

熱心腸先生 發佈 2020-01-15T10:44:16+00:00

這是《腸道產業》第154 篇文章編者按:人類科學史上三大科學計劃之一的人類基因組計劃破譯了人體遺傳信息的奧秘,為疾病的基因診斷和基因治療奠定了基礎,同時也促進了診斷和試劑產業的快速發展。但是要做到這一點,首先,醫保機構必須加快評估基因檢測如 WGS 在患者預後上能帶來什麼影響。

這是《腸道產業》第 154 篇文章

編者按:

人類科學史上三大科學計劃之一的人類基因組計劃破譯了人體遺傳信息的奧秘,為疾病的基因診斷和基因治療奠定了基礎,同時也促進了診斷和試劑產業的快速發展。

以二代測序技術為代表的基因檢測工具在醫學實踐中正逐漸成為主角。基因檢測很可能會為醫療健康帶來革命性變化。

那麼基因檢測究竟如何發展才能保證所有人都受益呢?

基因檢測:幸運與不幸

一次全基因測序(Whole Genome Sequencing, WGS)證實了貝姬·卡特的懷疑。

貝姬在 10 個月大時被好心人收養,長大後,由於養母和姐姐相繼患癌去世她也陷入恐懼中。貝姬內心充滿了憂慮,她並不知道要與什麼困境作鬥爭,擔心自己也會面臨與養母和姐姐同樣的結局。

2017 年她決定做一次基因檢測。檢測結果告知貝姬的基因組存在一種名為CHEK2(cell-cycle-checkpoint kinase gene2,細胞周期檢查點激酶基因)基因突變體,這個基因使她罹患乳腺癌和卵巢癌風險上升。

當她了解到與她親生家庭家族病史相一致後,她決定做手術將雙側乳房和子宮全部切除。手術改變了貝姬的生活,而她表示自己很幸運地接受了這項技術的檢查。

貝姬對周圍的朋友表示「你可以得到基因組的所有信息或者挑選你感興趣的信息。人的智慧真是太強大了,我們了解了全部遺傳信息,然後我們再做出選擇,結果真是太不一樣了。」

而另一個叫做 Ellis 的小女孩就沒有這麼幸運了。

她在 16 個月大時生病了,身體逐漸無法動彈而且變得越來越虛弱;19 個月時,她的父母帶她去看神經科醫生,醫生表示她的症狀會自行消除,但是情況沒有發生任何好轉。

20個月時,另一位神經科醫生誤診她患有格林巴利綜合徵,導致數月的無效治療;直到 Ellis 25 個月大時,她的母親在 Good Morning America晨間新聞上看到了與 Ellis 類似的症狀。

於是 Ellis 的母親帶她去醫院要求醫生進行基因檢測,測序結果顯示:Ellis 患有 2 型核黃素轉運蛋白缺乏症。這種病症雖然沒有治癒方法,但是有一種可以控制病情的治療方法就是給予高劑量的維生素 B2。但是遺憾的是,這種治療方式無法扭轉已經造成的傷害。

圖是 27 個月大的 Ellis

如果她是在初診時,也就是 19 個月時就被診斷出患有這種疾病,而不是 25 個月,那麼她可能不會失去行走的能力,以及她的聽力。她可能也不會失去使用手臂和手指的能力;如果 Ellis 在 19 個月時被確診,她可能沒有吞咽困難,不需要通過導管餵養。

如果能在正確的時機提供正確的信息,這一切可能都會改變。

基因檢測的發展

2001 年人類第一個基因組草圖公布,成為人類基因組計劃的里程碑式進展。

2003 年人類基因組基因的測序工作順利完成,揭開了人體內 2.5 萬個基因的 30 億個鹼基對秘密。

2006 年,基因檢測公司「23 and Me 」發布其檢測產品的時候,一份人體的全基因測序(WGS)價格高達 1000 萬美元。

而隨著 Illumina 等測序公司帶來的技術變革,今天 WGS 價格已經進入了 1000 美元時代。

方舟投資(ARK Invest)公司表示預計到 2023 年 WGS 費用將降低至 100 美元,消費者直接購買 WGS 產品或成為現實。

圖片來源:Chris Gash

2020 年,是人類基因組草圖公布後的第 20 年,過去的 20 年裡,基因檢測市場不斷發展,而我們也進入了一個過渡時期。在這個時期,突破性的基因檢測有望或者說已經開始在醫療領域掀起一場革命。

根據 Market Research Future 的預測,到 2024 年,基因檢測市場將以 11.5%的複合年增長率增長,達到 22834.19 百萬美元。其中,分子遺傳檢測/DNA 檢測年增長率預計為 11.78%。另外,生殖健康市場在 2018 年就占據了最大的市場份額,為 33.61%。

雖然今天的我們已經開始藉助基因檢測的力量來改善我們的健康狀況,但是我們仍然面臨著一些障礙。

基因檢測不該是奇蹟

在美國,超過 95%的人體內會存在各類基因突變體,這意味他們無法從常規療法中獲益,甚至常規療法可能會帶來嚴重的副作用。

例如做過心臟支架後許多患者使用血液抗凝劑沒有效果,有的患者使用他汀類藥物引起肌肉中毒,這樣的案例不一而足。

藥物副作用每年造成 10 萬人死亡,醫療費用則超過 300 億美元,1/3 是由於基因相關的藥物過敏造成的。

癌症是全世界第 2 大死亡病因,它是由基因突變等引起的疾病。據統計 ,2018 年約有 900 萬人死於癌症。降低癌症死亡率並最終戰勝癌症成為醫生和癌症患者的終極夢想。

全世界大約有 3.5 億人患有未確診遺傳病,其中 50%是兒童,這些孩子 30%活不過 5 歲。

即使是今天,在醫學技術發達的美國,患有未診斷遺傳病的兒童平均會經歷 5~7 年漫長而艱辛的診斷歷程,並會被誤診 2~3 次,給孩子、家庭和醫療衛生系統平添許多痛苦和負擔,大約有 10%的家庭會傾家蕩產。

在舊金山,一名 3 歲的女孩因為心力衰竭、腎臟衰竭和肌肉問題,躺在兒科重症監護病房中。她的醫生懷疑是線粒體相關的疾病,如果是這樣,那麼意味著醫生將無能為力。

不過,醫療團隊最後嘗試了基因組測序,正是因為這最後的嘗試,讓事情有了轉機,測序結果顯示女孩患有遺傳突變引起的腎臟疾病。

她是世界上第七個被診斷出患有該病的人。根據該結果醫療團隊迅速選擇了腎臟移植,恢復了女孩的健康,讓她過上了正常的生活。

聽起來很不可思議,像是一個奇蹟。但這個故事的奇蹟並不是在於通過測序找到問題,而是她的醫生知道基因檢測的同時,恰好能夠找到相應的途徑完成基因檢測。

圖片來源:normanblue/stock.adobe.com

基因檢測或可幫助醫生解決醫學實踐中的一些棘手問題,包括傳染病、腫瘤、核酸血篩、產前診斷、手術移植和遺傳病診斷等方面,也許它能夠改變現有診斷和治療方式。

腫瘤基因檢測

腫瘤基因檢測是基因組測序最為成熟的應用領域之一它又可以分為腫瘤易感基因檢測,腫瘤篩查和早期診斷,腫瘤的分子分型、預後判斷和療效監控以及藥物伴隨診斷和個體化治療。

在腫瘤易感基因檢測上,消費級 DNA 檢測可能會漏檢貝姬 CHEK2 基因所攜帶的突變,不過現在基因測序公司正逐步通過 NGS 基因檢測來填補這項空白。

2018 年,我國首個腫瘤 NGS 檢測試劑盒獲批。這類檢測試劑盒意義在於患者只需要經過一次檢測即可了解多個腫瘤治療相關基因的熱點及非熱點突變全景,為醫生與患者提供了多種靶向藥物的一站式檢測解決方案,節省檢測成本和時間。

另外,通過檢測癌症患者的糞便樣本了解患者的腸道菌群構成,或可指導醫用來優化治療效果,減輕藥物毒性提高有效性,用於指導腫瘤診斷和治療。

有研究顯示菌群移植、益生菌、膳食干預與益生元等手段或可提高抗癌療效。另外,某些細菌還能增強對基於免疫檢查點抑制劑的癌症免疫療法的應答。

關於腸道菌群與癌症治療熱心腸日報做過多次解讀:

Lancet子刊:菌群如何影響癌症及癌症治療(綜述)

[IF:35.386]

The Lancet Oncology

① 特定微生物、菌群代謝產物通過多種機制,引發或調控癌症的發生;② 腸道菌群對宿主免疫系統的調節會影響抗癌免疫,菌群紊亂可能會增加癌症風險;③ 共生菌群影響免疫檢查點阻斷劑、幹細胞移植、放/化療和細胞療法的療效和毒性;④ 菌群可作為癌症治療的生物標記物,但需考慮多種生物、環境、社會影響因素;⑤ 糞菌移植、益生菌、膳食干預與益生元等手段有望用於提高抗癌療效;⑥ 進一步研究需要將實驗、檢測技術標準化,並建立更可靠的實驗模型。

Modulating the microbiome to improve therapeutic response in cancer

2019-02-12, doi: 10.1016/S1470-2045(18)30952-5

【主編評語】共生菌群與宿主的密切互作,為癌症治療提供了新的切入點。近期在 The Lancet Oncology 發表的綜述回顧了大量基礎和臨床研究,闡釋了共生菌群在癌症及抗癌治療中的作用,影響菌群的因素以及各種菌群干預手段在癌症治療中的潛在作用,對於了解菌群與癌症的關聯、提高抗癌治療療效具有參考價值。(@周暘)

產前基因檢測

無創產前檢測(NIPT)是利用 NGS 測序技術檢測胎兒染色體異常的新一代產前檢測技術。

該技術通過採集孕婦外周血,對母體外周血血漿中的 cf DNA (cell free DNA,游離 DNA)片段(包括胎兒 cf DNA)進行測序,結合生物信息分析計算胎兒患染色體非整倍體的風險,包括 21 三體(唐氏綜合徵)、18 三體(Edwards 綜合徵)和 13 三體(Patau 綜合徵), 還可發現其它染色體非整倍體及染色體缺失/重複。

而其它類型的產前篩查和診斷檢測可能需要多次看醫生、多次抽血或假陽性的風險更高。例如絨毛膜取樣(CVS)或羊膜穿刺,可以給出大多數染色體疾病的明確結果,但會使孕婦存在流產的風險。

NIPT 可以提供染色體疾病的早期篩查,只需要在懷孕 10 周時的一管血液即可進行,並且NIPT對母親或嬰兒的風險較小,具有較高的檢測率和較低的誤報率。

美國婦產科醫師學會(ACOG)和國際產前診斷協會(ISPD)以及其他的專業協會都表示NIPT是適合所有孕婦的一個篩查選擇。

目前,NIPT 技術已經上市近 7 年,進入了全球 90 多個國家的醫院和診所。

圖片來源:Natera

病原微生物檢測

當前,傳統的病原微生物檢測方法仍然具有較大的局限性,約有 15%~25%的肺部感染、20%的血液感染、40%~60%的腦部感染無法確定病原體。單一檢測方法的靈敏度特異性大都不盡人意,需要多種檢測方法配合使用。

而基於 NGS 技術的病原微生物宏基因組檢測技術改變了先假設後驗證的診斷思路,無需提前預知感染微生物,理論上能對人體可能感染的所有病原微生物進行檢測。這種超廣譜病原篩查技術或可為臨床上的複雜疑難感染提供強大的解決方案。

雖然相比 NIPT 和腫瘤基因檢測,病原微生物宏基因組檢測技術應用時間較短,但是隨著相關技術方法的日趨成熟,該檢測正越來越多的受到臨床醫生和產業人士的關注。

關於二代測序在感染性病原體中的檢測,熱心腸日報曾作出過報導:

JAMA:二代測序技術在感染性病原體檢測中的優勢及展望

[IF:51.273]

JAMA

① 與傳統方法相比,二代測序(NGS)具有快速、準確和高精度等優點,有望改善臨床和公共衛生微生物學;② NGS 可快速、高通量地監測疾病爆發,可整合病原體基因組學與流行病學從而促進傳染病預防,可快速檢測耐藥性以進行特異性治療,易於標準化和實現數據共享;③ NGS 臨床應用的障礙包括基礎設施和人力成本,並需要建立標準的流程、效能測試、專業指導及相關法規;④ NGS 病原菌檢測技術的運用需要考慮對患者、機構和社會的影響。

Next-Generation Sequencing of Infectious Pathogens

2019-02-14, doi: 10.1001/jama.2018.21669

【主編評語】隨著測序技術和數據分析方法的發展,運用於科研領域的二代測序技術有望廣泛應用於臨床病原體檢測。本文簡要介紹了二代測序進行病原體檢測的流程,指出了該技術的優勢、局限性以及未來的發展方向,值得參考。(@周暘)

另外微生物方面,菌群檢測作為新檢測方向也開始初露頭角。

由於兒童的健康狀態評估越來越受到家長重視,而最新的研究發現腸道炎症、過敏性疾病等都可能與腸道菌群密切相關,因此腸道菌群評估市場或許前景廣闊。

關於腸道菌群檢測市場,熱心腸日報也做過相關報導:

崔玉濤:qPCR腸道菌群檢測用於兒童健康評估

[IF:N/A]

① 兒童健康狀態評估越來越受到家長重視,而腸道菌群評估市場前景廣闊;② 兒童腸道菌群與腸道炎症、過敏性疾病等相關,目前研究提示濕疹兒童的腸道雙歧桿菌豐度顯著降低;③ qPCR 技術相較於 16S 測序及宏基因組測序,具有時間短、價格低等優勢,其檢測結果可靠,可以用於兒科臨床中的健康評估;④ qPCR 的局限性是只能檢測部分目標菌屬;⑤ 中國兒童腸道不同菌屬豐度的正常值範圍並沒有統一標準,有待人群資料的進一步收集。

QPCR detection of gut microbiome in the evaluation of children's health

【主編評語】崔玉濤育學園兒科診所的崔玉濤院長發表題為《QPCR 腸道菌群檢測用於兒童健康評估》的報告,指出了腸道菌群檢測在兒童健康評估中的重要作用。(@周暘)

基因檢測的未來

最近美國藍十字與藍盾協會(美國知名專業醫療保險服務機構)公布的一項調查數據顯示, 儘管有些醫療機構已經覆蓋全基因組測序,但是利用率卻非常低。

對內科醫生宣傳普及力度不夠是最主要問題。許多醫生在學醫之時第一個人類全基因測序還尚未誕生,所以對這項技術還不是那麼熟悉。

有人認為應該將基因檢測納入全球健康議程,要像全球疫苗聯盟一樣建立相關的計劃,以確保通過基因組學改善所有人的身體健康。

但是要做到這一點,首先,醫保機構必須加快評估基因檢測如 WGS 在患者預後上能帶來什麼影響。其次,政策制定者們必須確保患者充分了解 WGS 不會給他們和家人帶來傷害, 在隱私、知情權、反歧視上對患者做好堅實的保護。

基因檢測可能已經不再是遙不可及的未來了,甚至今天可能就已經進入一個關於基因檢測的時代了。

基因檢測或許已經在改變你或者你周邊人的生活了,但是究竟如何確保把基因檢測的好處帶給所有人,確保所有人都真正受益是我們應該思考的問題。

參考文獻:

(滑動下方文字查看)

1.https://www.investors.com/news/technology/genetic-testing-companies-take-dna-tests-new-level-genome-sequencing/

2.https://www.aspenideas.org/articles/bringing-the-benefits-of-genomics-to-more-people-more-quickly

3.https://baike.baidu.com/item/%E4%BA%BA%E7%B1%BB%E5%9F%BA%E5%9B%A0%E7%BB%84%E8%AE%A1%E5%88%92/439360?fr=aladdin

4.https://m.antpedia.com/news/2248285.html

5.https://www.illumina.com.cn/clinical/reproductive-genetic-health/nipt.html

6.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1614935027177410157&wfr=spider&for=pc

7.https://www.medgadget.com/2019/09/genetic-testing-market-overview-2019-future-trends-swot-analysis-global-industry-size-demand-overview-significant-developments-top-company-profile-regional-statistics-by-2024.html

作者| Richard

審校| 617

編輯| 崔心偉

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