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岑溪南教授:解讀CLL治療的最新進展 | ASH北京傳達會

BTK抑制劑伊布替尼耐藥與del、CADR11突變和ITPKB突變有關,且這些耐藥克隆在伊布替尼治療開始時已經存在,在治療過程中可能作為優勢克隆而引起耐藥。圖2CLL二線治療方案小結

2020-01-15 11:12 / 0人閱讀過此篇文章  

導讀

隨著靶向藥物的出現和發展,慢性淋巴細胞白血病(CLL)的治療模式發生了巨大的改變。在2020年第六十一屆北京ASH傳達會會議期間,北京大學第一醫院的岑溪南教授就CLL的克隆演變以及初治和復發CLL治療的最新研究進展做了全面而深度的解讀。

CLL的克隆演變

首先,岑溪南教授詳細介紹了CLL克隆演變的相關內容。CLL具有臨床多樣性(腫瘤異質性),不同患者的病程進展、療效以及耐藥情況存在明顯的差異。二代測序技術的出現,使研究者從染色體、基因組學等角度對CLL的克隆演變有了較為清晰的認識。研究者通過建立數據模型,探索病程進展速度不同的CLL生長模式,取得了一定的成果,在臨床治療中具有參考價值。

此外關於CLL耐藥的研究也取得了一些進展。研究發現FC(氟達拉濱[fludarabine]和環磷醯胺)/FCR(氟達拉濱、環磷醯胺和利妥昔單抗[rituximab])的耐藥,與患者的TP53等基因的突變有關。BTK抑制劑伊布替尼(ibrutinib)耐藥與del(8p)、CADR11突變和ITPKB突變有關,且這些耐藥克隆在伊布替尼治療開始時已經存在,在治療過程中可能作為優勢克隆而引起耐藥。Venetoclax也存在耐藥突變,會引起細胞能量代謝改變。這些與CLL克隆演變相關的研究為CLL的臨床治療選擇提供了很大的幫助。

靶向治療是CLL一線治療的重要選擇

近年來,臨床開展了很多關於CLL一線治療的Ⅱ期和Ⅲ期研究,並取得了令人興奮的成果。

01 BTK抑制劑對比化學免疫治療

RESONATE-2研究對比了伊布替尼和苯丁酸氮芥在初治CLL患者中的療效,5年長期隨訪結果顯示,伊布替尼組中位無進展生存期(PFS)未達到(NR),苯丁酸氮芥組為13個月;與苯丁酸氮芥組相比,伊布替尼組的5年PFS率(70% vs 12%)和總生存率(OS,83% vs 68%)顯著改善。

E1912研究的延長隨訪結果發現,伊布替尼+利妥昔單抗(IR方案)治療的PFS(HR=0.39; 95% CI 0.26-0.57; p<0.0001)和OS(HR=0.34; 95% CI 0.15-0.79; p<0.009)持續優於FCR組。兩種治療方案在IGHV突變患者中的療效相似;而在IGHV未突變患者中,IR方案比FCR方案能夠帶來更好的生存獲益(HR=0.28; 95% CI 0.17-0.48; p<0.0001)。

Alliance研究發現伊布替尼單藥或聯合利妥昔單抗較苯達莫司汀(bendamustine)+利妥昔單抗(BR)方案可顯著提高初治老年(≥65歲)CLL患者的PFS。Ⅰ組(伊布替尼)、Ⅱ組(IR方案)和Ⅲ組(BR方案)的中位PFS分別為43個月、NR和NR,預計2年PFS率分別為74%、87%和88%。

總體來看,BTK抑制劑±CD20單抗一線治療CLL比化學免疫治療更有效,而在IGHV突變的患者中BTK抑制劑聯合CD20單抗與FCR方案的療效無顯著差異。

02 BCL-2抑制劑對比化學免疫治療

CLL14研究發現,與苯丁酸氮芥+ obinutuzumab相比,venetoclax + obinutuzumab能夠為初治CLL患者帶來更顯著的PFS獲益(24個月PFS為88.2% vs 64.1%),而OS沒有顯著差異,但其長期隨訪結果還需進一步完善。

由上可見,在CLL的一線治療中,venetoclax + obinutuzumab比苯丁酸氮芥+ obinutuzumab更有效,而與伊布替尼的PFS療效相似。

03 BTK抑制劑聯合BCL-2抑制劑

CAPTIVATE(PCYC-1142)是一項多中心Ⅱ期研究,旨在評估伊布替尼聯合venetoclax一線治療CLL/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)患者的微小殘留病(MRD)陰性率,結果發現聯合治療12周期後,可評估患者的外周血(n=163)MRD陰性率高達75%,骨髓(n=155)MRD陰性率高達72%。

另一項關於伊布替尼聯合venetoclax一線治療老年高危CLL患者的Ⅱ期臨床研究結果發現,中位隨訪27個月時,無患者發生CLL疾病進展,連續時間點的骨髓最佳MRD4陰性率為75%。

綜上來看,CLL的治療前景光明,大多數CLL患者優先選擇靶向藥物治療,BTK抑制劑和BCL-2抑制劑聯合治療使得相當一部分患者可通過有限療程治療獲得更深且持久的MRD陰性緩解,其在CLL治療中的應用前景值得期待。

圖1 CLL一線治療小結

RR CLL治療未來可期,MRD檢測意義重大

對於復發難治性(RR)CLL患者,應用FCR方案的患者具有較高的MRD陰性率,靶向藥物聯合應用能使患者獲得更高的MRD陰性率。對於靶向藥物治療無效、TP53突變的RR CLL患者,可選擇異基因造血幹細胞移植。而一種靶向藥物治療無效後,換用另一種靶向藥物依然能獲得較好的客觀緩解率(ORR),均在40%以上。

最後,岑教授特彆強調,MRD陰性與PFS具有相關性,因此MRD檢測對於臨床研究具有重要意義。常用的MRD檢測方法有多色流式細胞術(FCM)、實時定量聚合酶鏈反應(RQ-PCR)和高通量測序(HTS)。MRD檢測的敏感度為10-4~10-6,檢測標本為外周血或骨髓。而對於MRD陰性患者是否該停止治療,何時停止治療,以及MRD陽性患者是否需要改變治療方案,這些問題還有待進一步探索。

圖2 CLL二線治療方案小結





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