糖尿病是21世紀以來受到人們最為重視的一類非傳染性慢性疾病，它的患病率居高不下，並有發展的趨勢。2016年世界衛生組織（WTO）發布的全球糖尿病報告顯示，全球有4億人以上的糖尿病患者，占世界總人口的8.5%。近40年成年糖尿病患者人數增加了3倍，而且大多數來自於發展中國家，僅在我國糖尿病患病人數超過1億。作為糖尿病患者或患者家屬，糖尿病的治療藥物是我們最關心的話題，近些年來不斷有新藥研發出來，如DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑，及SGLT-2抑制劑等，今天我們就來聊聊SGLT-2抑制劑，給大家做個全面的介紹，使大家對這類藥物有所了解。
SGLT-2抑制劑給我們控制血糖提供了一個新的嘗試
以前的很多糖尿病的口服藥主要是通過促進胰島素分泌、延緩葡萄糖吸收、增加組織對葡萄糖的利用、抑制肝糖原的輸出、抑制胰高糖素的分泌等等，這些降糖藥物具有各自不同的特點，對血糖的控制各有一定的優勢，但是沒有解決糖尿病患者血糖過高，容量增加，腎糖閾升高和葡糖糖排泄的失衡問題。正常情況下，非糖尿病患者每天有160~180克的葡萄糖通過腎小球濾過，超過99%的葡萄糖被腎小管重吸收，僅1%的葡萄糖以尿液形式被排除體外。而糖尿病患者體內腎小球濾過的葡萄糖約280克/天。位於腎小管上皮的鈉－葡萄糖協同轉運蛋白2( glucose cotransporter－2，SGLT2) 具有低親和力和高轉運力。糖尿病患者腎小管細胞SGLT-2表達上調，重吸收糖能力增加，血糖進一步升高，也就是腎糖閾的增高。而SGLT-2抑制劑恰好可以解決這個問題。SGLT-2抑制劑的糖苷配基能夠和轉運蛋白的葡萄糖結合端競爭性結合，抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，增加更多的葡萄糖通過尿液排除體外，從而達到降低血糖的目標。這種降糖作用不依賴胰島素的分泌，可作為治療各種類型糖尿病的支持或補充方法。目前在我國有多種SGLT-2抑制劑上市：其比較有代表性的有達格列凈（Dapagliflozin）（因其在中央台國家談判中，價格降低70%，而在網絡上流傳），其它還有卡格列凈（Canagliflozin）及恩格列凈（Em⁃pagliflozin）等。
SGLT-2抑制劑其前輩來源於植物，使用也有百年歷史
SGLT-2i類降糖藥物，作為近年才出現的新型降糖藥在糖尿病治療中受到大家追捧，然而較少有人知道它的前身——來源於植物有效成份根皮苷。根皮苷的應用已有150年的歷史，早在十九世紀八十年代就發現根皮苷具有抑制SGLT1和SGLT2的藥理作用。然而根皮苷有兩個無法忽視的弱點，第一選擇性不高，第二在腸道內迅速分解為根皮素和葡萄糖，從而失去降糖的作用。因而藥物研發時，進行系列的藥物化學改造，一方面提高活性強度，另一方面提高對SGLT-2的選擇性作用，增加代謝和化學穩定性。最早由三菱田邊製藥（MitsubishiTanabe Pharma）公司開發的口服C-糖苷類鈉依賴性葡萄糖2型共轉運體（SGLT2）抑制劑，能通過阻斷近曲小管對葡萄糖的再吸收，使濾過的葡萄糖從尿液中排出，降低血糖水平。最終由楊森公司向FDA提交註冊申請。2013年3月首次獲得美國FDA批准上市，臨床用於治療2型糖尿病。2014年1月阿斯利康（美國）研發生產的達格列凈經FDA批准上市。
SGLT-2抑制劑作用機理獨特、安全高效，是多藥聯合的不錯選擇
目前的研究顯示顯示， SGLT-2抑制劑擁有較好的降糖效果和代謝穩定性，患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平、空腹及餐後血糖均顯著下降。SGLT-2抑制劑作為一種高選擇性的、口服後的活性較為穩定、作用持續時間較長的藥物。其降低糖化血紅蛋白0.5-1.1%，在使用其它降糖藥物的基礎上，如二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺醯脲類藥物等，仍能進一步降低糖化血紅蛋白。最新的臨床研究數據也顯示，具有獨特作用靶點和機制的SGLT-2抑制劑，無論是單用或與其他降糖藥聯用，均能降低糖化血紅蛋白的水平，有效控制糖尿。
SGLT-2抑制劑具有降壓減重效果，降糖同時還有意外收穫
SGLT-2抑制劑不僅可以通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，降低血糖，還可以調節機體激素的分泌、保護胰島B細胞，進而達到改善代謝的效應。此外，SGLT-2抑制劑還可以有效降低體重和血壓。SGLT-2抑制劑一方面通過尿糖的排泄，尿鈉的排出，細胞外液容量的的減少，從而促進體重減輕；另一方面葡萄糖水平下降，促進脂質分解和脂肪酸氧化，患者體重可進一步下降。達格列凈的一項研究顯示患者腰圍減小，這與脂肪量下降結論一致。而大多數糖尿病患者體重超重，存在胰島素抵抗，因此降低體重對糖尿病患者有益。
SGLT-2抑制劑的排糖作用還能引起滲透性利尿，可有效降低體內的液體容量和鈉離子容量，促進腎小球旁器的泌鈉作用，進而導致腎素-血管緊張素系統受到抑制，導致血壓降低。應用SGLT-2抑制劑後，可觀察到收縮壓和舒張壓均降低，並且聯合使用常規降壓藥可以取得更滿意的降壓效果。
SGLT2抑制劑在心血管方面的研究，讓我們受到鼓舞
目前關於SGLT2抑制劑在2 型糖尿病患者血管獲益的大型臨床試驗有EMPA-REG OUTCOME 試驗、CANVAS 試驗和DECLARE-TIMI 58 試驗等。2015 年歐洲糖尿病年會公布的EMPA-REG OUTCOME 試驗是關於SGLT2 抑制劑恩格列凈的大型臨床試驗，研究發現在對比主要終點事件MACE 中，恩格列凈組比安慰劑減少14%（P=0.04）;同時在對比次要終點中，恩格列凈組全因死亡率、心血管死亡率均較安慰劑組顯著降低。2017年ADA公布的CANVAS 試驗是SGLT2 抑制劑卡格列凈(Canagliflozin)的大型臨床研究，研究發現與安慰劑相比，卡格列凈降低了主要終點事件MACE發生率(P=0.02)；同時降低了心力衰竭住院風險(95% 可信區間CI 0.52~0.87)。2018 年AHA公布的DECLARE-TIMI 58 試驗是SGLT2 抑制劑達格列凈的大型臨床研究，研究顯示與安慰劑相比，達格列凈組心血管死亡或心力衰竭住院率較低(P=0.005)。這三個大型研究都提示SGLT-2抑制劑在心血管保護方面具有一定的益處或者優勢，這也是我們今後值得關注的重點，眾所周知，糖尿病的最大危害還是心腦血管疾病。
SGLT-2抑制劑的心腎保護作用
目前達格列凈已經被美國FDA批准用於降低2型糖尿病患者心衰住院風險。同為SGLT-2抑制劑的卡格列凈於2019年9月被美國FDA批准用於降低糖尿病腎病患者腎功能惡化和發展到終末期腎病（尿毒症）的風險。美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病研究學會（EASD）最新更新的共識中提到，基於DECLARE–TIMI 58研究，達格列凈可以很大程度降低心衰和慢性腎衰的發病風險。該共識推薦2型糖尿病合併心衰患者使用SGLT-2抑制劑降低心衰、心血管事件和心因死亡風險，並且推薦2型糖尿病患者使用SGLT-2抑制劑預防慢性腎病的進展及預防心衰、心血管事件、心因死亡發生。
總之，SGLT-2抑制劑作為一種新的降糖藥，為我們臨床工作提供了更多的幫助。目前3種SGLT-2抑制劑已經應用於臨床，達格列凈還進入了醫保，對於糖尿病來說也是一件利好的消息。但是我們也要清醒的認識到，糖尿病作為一種慢性疾病，其發病機理還不是非常清楚，想通過一種藥物來治癒糖尿病，目前來說是不可能的。不能誇大藥物的作用，特別是每種藥物都會有副作用。SGLT-2抑制劑也不例外，最常見的就是泌尿生殖系統的感染、低血容量、潛在酮症的風險等等，所以在臨床使用還是需要注意把握好適應症，這樣才能讓藥物發揮最大的效果。