本期審稿專家
楊申淼 醫學博士
北京大學人民醫院/北京大學血液病研究所副主任醫師
淋巴瘤之家醫學顧問
長期從事血液系統良、惡性疾病的臨床與科研工作。主要專業方向：淋巴系統增殖性疾病，包括慢性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤等。現任中華醫學會腫瘤學分會淋巴瘤學組委員，中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會(CSCO）中國抗淋巴瘤聯盟委員，中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會第一屆中國慢性淋巴細胞白血病工作組委員，中國老年腫瘤學會淋巴血液學委員。
本期解讀嘉賓
橙色雨絲 榮譽版主
康復4年濾泡淋巴瘤患者
淋巴瘤之家站內知識達人，「雨絲專欄」撰稿人。
本期目錄
一、雙特異性抗體新資訊
二、CAR-T療法新資訊
三、初治瀰漫大B新資訊
快
報
一
來源：
預後不良的非霍奇金淋巴瘤患者，包括對 CAR-T 治療耐藥或復發的患者，經Mosunetuzumab 誘導後獲得完全緩解，而且 Mosunetuzumab 在多線治療中都有效
https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper123742.html
背景：
復發/難治（R/R）的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的治療亟需改進。對 CAR-T 療法 R/R，或因有效療法的拖延而無法採取這種手段的 B 細胞 NHL 患者的選擇餘地極為有限。Mosunetuzumab（M）是一個全長度，全人源免疫球蛋白 G1（IgG1）雙特異性抗體，同時以 CD3（位於 T 細胞表面）和 CD20（位於 B 細胞表面）為靶點。在仍在進行中的 I/Ib臨床研究中 (GO29781；NCT02500407)，對於 R/R 的 NHL 患者顯示出良好的有效率和安全性 (Budde et al. ASH 2018; Bartlett et al. ASCO 2019)。我們在此報告用 M 治療對 CAR-T療法 R/R 的 NHL 患者獲得完全緩解，並且再次用 M 治療時仍然有效。
方法：
GO29781 是一項針對 R/R 的 B細胞 NHL 的開放式、多中心、I/Ib 期、劑量爬坡和擴展臨床研究。數據來自 B 組，在第一個周期中，M 的劑量在第1，8 和 15 天逐步增加，而在之後的每 21 天一個周期中（最多 17 個周期），保持固定劑量，在每個周期的第 1 天注射。結果評估的指標包括根據修正的 IWG 標準確定的最佳客觀緩解率（ORR），最大可耐受劑量（MTD）以及耐受性。
結果：
截止到2019 年 6 月 4 日，B 組共有 218 例患者接受了各種劑量的 M 的治療。惰性的 NHL （iNHL）患者（n=72）主要是濾泡性淋巴瘤（FL；n=69）。侵襲性 NHL（aNHL）患者（n=141）主要是瀰漫大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL；n=87）或轉化的 FL（trFL；n=29）。先前所接受的系統性治療的中位數是 3（1-14）。23 例患者曾經接受過 CAR-T 治療（12 DLBCL，6trFL，5FL），其中 16 例是可評估患者（7DLBCL，5trFL，4FL）。ORR 和 CR 率分別為 43.8%（7/16）和 25%（4/16，2 DLBCL，2 FL）。通過定量PCR 檢測到先前注射的CAR-T 細胞在 M 注射後出現擴增，與 M 的作用機制相符。
劑量爬坡仍在進行中，在療效上的暴露-應答正相關性以及較廣的療效窗口支持逐步增加劑量 (Li et al. ASH 2019)。在所有療效可評估患者中，在各種劑量水平下，總體的 ORR 和 CR率對 iNHL 患者分別為 64.1% (41/64)和 42.2% (27/64)，對 aNHL 患者分別為 34.7% (41/119) 和 18.6% (22/119)。
CR 看上去是可持續的，25/27 (92.6%) iNHL 患者(首次 CR 中位時間: 5.8 個月，範圍:0.2–28.9 個月)和 15/22 (68.2%)aNHL 患者(首次 CR 中位時間: 8.8 個月，範圍: 0.0–25.4 個月)仍然保持 CR。對於 CR 後復發的患者，允許再次用 M 治療。4 例患者，包括 1 例在 A 組中最初用固定劑量 M 治療的患者，接受了 M 的再治療。觀察到 1 例 CR 和 2 例 PR。這 3 例患者的應答仍在持續中，獲得 CR 的患者的第二次緩解已經持續了 314 天。
在1/2/60mg 的劑量下（第 1 周期的第 1，8 和 15 天）M 的 MTD 仍未達到。導致撤出治療的不良反應(AEs)不常見(12/218, 5.5%)。細胞因子風暴(CRS)，按照 Lee 評估標準(Lee et al. Blood 2014;124:188–95)，出現於 28.4%的患者中，主要是 1 級(21.1%)或 2 級 (6.0%)，只有1.4%的患者出現 3 級 CRS。大多數 CRS 出現在第 1 周期，5 例患者（2.7%）在第 2 或之後的周期中發生了 CRS。218例患者中有 3 例用了 tocilizumab 來控制 CRS，CRS 後未留下後遺症（有 1例患者的 CRS 在數據截止日後緩解）。神經系統不良反應（NAEs）在 44%的患者中有報告(1 級,28.0%; 2 級, 12.8%; 3 級, 3.2%)。常見的 NAEs 是頭痛(14.7%)，失眠(10.1%)，和眩暈(9.2%)。潛在的免疫效應細胞相關的神經系統毒性綜合症(ICANS)樣 1 級或 2 級 NAEs 所導致的意識不清狀態在第 1 和 2 周期中出現於 3 例患者(1.4%)。CRS 和 NAEs 的頻率與 M 的暴露量無關，可能是因為 M 劑量逐步上升有效的緩解了急性的不良反應，使得更高的劑量得以應用(Bartlett et al. ASCO 2019; Li et al. ASH 2019)。在 4 例用 M 再次治療的患者中，未觀察到 CRS，有 1 例出現了 NAEs（1 級頭痛和失眠）。在 23 例對CAR-R 療法 R/R的患者中，5 例患者出現了 CRS (21.7%; 1 級, 13.0%; 2 級, 4.3%; 3 級, 4.3%)，8例患者出現了 NAEs (34.8%; 1 級, 17.4%;2 級, 13.0%; 3 級, 4.3%)，沒有 ICANS 樣事件。
結論：
M具有較好的安全性，在重度治療後 R/R 的 B 細胞NHL 患者，包括經 CAR-T 治療後進展的患者中體現出可持續的療效。初步的數據支持用 M 再治療。
當CAR-T 療法橫空出世的時候，很多人都認為這應該是 B 細胞淋巴瘤的終極解決方案了， CAR-T 之後，再無其它手段（異基因造血幹細胞移植除外）。然而，羅氏的CD3/CD20 雙特異性抗體 Mosunetuzumab（M）試圖要打破這種觀念，對於 CAR-T 後復發進展的患者又提出了新的解決方案。而且，M 可能不僅僅只是 CAR-T 的一個補充，在安全性和有效性上，M 甚至有可能不輸給 CAR-T，而在時間和方便性上則有明顯優勢。
CAR-T 細胞製備至少需要兩周時間，有些產品甚至需要近一兩個月的時間，而很多患者根本等不了那麼久，因此在 CAR-T 的臨床試驗中，實際上只有大約 2/3 的患者真正的得到了 CAR-T 治療。有鑒於此，一些生物公司目前在開發所謂的 off-the-shelf 產品，即異體的 CAR-T 細胞產品，但是，相關研究仍處於初級階段。而另一種途徑，即雙特異性抗體的研究，則相對來說走的更快，羅氏的這項較大規模的 II 期試驗的結果，非常令人振奮。在今年的 ASH 會議上，從 4900 份摘要中，僅有 6 個被選中在全體大會上宣讀，而羅氏的這項研究，是其中之一，可見其重要性和潛在的意義。
這項研究一共納入了 218 例復發難治的非霍奇金淋巴瘤患者，其中 23 例已經做過 CAR-T 治療，可以說是非常耐藥、非常難治的一批患者。結果顯示，64%的患者獲得緩解，42%是完全緩解，緩解持續時間目前已經超過了 9 個月，這還是在最佳劑量，或者說最大可耐受劑量尚未確定的前提下取得的，可以說潛力不可估量。在經 M 治療後復發的患者，仍然可以用 M 再次治療，這也是前所未有的。
當所有人在一窩蜂的搞 CAR-T 的時候，雙特異性抗體突然從半路殺出，不僅要動 CAR-T 的奶酪，甚至還要吃掉 CAR-T 的午餐，這可能會讓某些生物公司比較沮喪，但是對患者來說是一個天大的好消息，讓我們期待有關 M 的臨床研究的更多的結果吧！
快
報
二
來源：
復發難治的瀰漫大 B 細胞淋巴瘤在等待標準的 CD19 嵌合抗原受體 Axicabtagene Ciloleucel 治療在細胞製備期間接受橋接治療的患者的特徵與結局
https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper129624.html
背景：
Axicabtagene ciloleucel(axi-cel)和 tisagenlecleucel (tisa-cel)都是自體的抗 CD19 CAR-T 療法，目前被批准用於經過至少兩線系統性治療失敗後的復發難治的成人瀰漫大 B 細胞淋巴瘤。在讓 axi-cel 獲得批准的 ZUMA-1 研究中，從細胞過濾到將 CAR-T 細胞交付治療醫院的中位時間是 17 天(Neelapu, Locke et al. NEJM 2018)。橋接治療，定義為從細胞過濾到開始清除淋巴細胞的化療期間所進行的針對淋巴瘤的治療，在 ZUMA-1 中是被禁止的。相比之下，在驗證 tisa-cel 的關鍵性的 JULIET 研究中，從入組到回輸的中位時間是 54 天，92%的患者接受的橋接治療(Schuster et al. NEJM 2019)。橋接治療是否會影響淋巴瘤 CAR-T 治療的結果尚不明確。在此我們通過一項大樣本多中心的隊列來分析橋接治療對接受axi-cel 治療的患者的影響。
方法和結果：
美國淋巴瘤 CAR-T 聯合體包括 17 家美國學術中心，獨立於生產廠家貢獻了來自於接受 CAR-T 細胞標準治療的患者的有關數據。截止到 2018 年 8 月 31 日，一共有 300 例瀰漫大 B 細胞淋巴瘤患者進行了細胞過濾以準備接受標準的 axi-cel 治療。有 23 例患者進行了細胞過濾但未接受 axi-cel 治療，20 例因疾病進展或死亡而無法進行 CAR-T 回輸，其中 16 例接受了橋接治療。在此項研究中，我們分析了接受 CAR-T 治療的修正的意向治療人群共 276 例患者，中位隨訪時間是 9 個月。在這組患者中，146 例（53%）接受了橋接治療，130 例（47%）沒有接受橋接治療。橋接治療包括：單純的激素(n = 35, 24%)，化療 (n = 73, 50%)，放療 (n = 24, 16%)，或靶向治療 (n = 14, 10%)。
比較基線情況，接受橋接治療的患者有較高的 ECOG 評分（2 – 4 vs. 0 – 1，橋接 24.8%, 無橋接 6.1%，p<0.001)，較高的 IPI 評分（3 -5 vs.0 – 2，橋接 67.6%，無橋接, 34.3%，p <0.001)， 較多大於 10 cm 的大腫塊 (28.2% vs. 13.0%, p = 0.002)，較高比例的免疫組化雙表達MYC 和 BCL2 (42.5% vs. 24.6%, p =0.004)，部分患者如果不做橋接治療的話無法滿足 ZUMA-1 的全部入組標準 (48.6% vs. 30.0%, p = 0.002)。
在 axi-cel 回輸後，橋接組與無橋接組有相似比例的嚴重（3 級及以上）細胞因子風暴（CRS） (8.2% vs. 5.3%, p = 0.34) 和免疫相關神經毒性（ICANS） (35.2% vs. 28.2%, p =0.25)。不過，橋接組進 ICU 的比例高於無橋接組 (41.4% vs. 22.9%, p = 0.001)，而且中位住院時間也是橋接組更高 (15 天 vs. 14 天, p =0.02)。儘管沒有採集血細胞減少的相關數據，CAR-T 治療後使用 G-CSF 的比例也是橋接組更高 (48.2% vs. 32.1%, p =0.006)。
在結局方面，在去除混雜因素後，多變量分析顯示，橋接組和未橋接組在總緩解率(p= 0.2)，完全緩解率 (p = 0.19), 和無進展生存率 (p = 0.3)上沒有具有統計學意義的顯著差距。但是橋接治療與顯著較差的總生存率(p = 0.001) 以及淋巴瘤特異性生存率相關 (p = 0.019)。淋巴瘤死亡率 (33.1% vs. 13.0%) 以及治療相關死亡率（TRM）(6.9% vs. 1.5%) 都是橋接組更高 (p<0.001)。
結論：
接受橋接治療的淋巴瘤患者，具有較差的基線情況，並且在axi-cel 回輸後，淋巴瘤特異性生存以及總生存都比未做橋接治療的患者要差。這種較差的臨床結局，一方面提示橋接治療也許可以分辨出在生物學特性上有所不同的淋巴瘤亞組，另一方面，或許提示橋接治療改變了宿主免疫或腫瘤微環境，從而影響到了 CAR-T 治療的效果。不管有沒有做橋接治療，我們所分析的患者群中有 7%因疾病進展或死亡未能接受 axi-cel 的治療。有必要通過前瞻性的研究來確定在各種橋接治療的方法中，是否有哪個可以改善 axi-cel 治療後的結局，以及是否橋接治療應該僅限於那些在 CAR-T 細胞製備期間急需控制疾病進展的患者。
CAR-T療法，目前仍然是新鮮事物，仍有許多問題亟待回答。有證據顯示，高腫瘤負荷的患者，經 CAR-T 治療後，雖然在總緩解率上與低腫瘤負荷患者沒有明顯差距，但是，在無進展生存和總生存上還是相對較差。另外，目前已經獲得批准的兩個 CD19 CAR-T 產品，因為產品設計和採用的技術上的不同，一個需要大約二、三周的時間來製備，另一個卻需要兩個月左右的時間來製備。基於上述原因，相當一部分患者，在接受 CAR-T 細胞回輸之前，需要接受某種形式的橋接治療（在國內甚至會採用自體幹細胞移植這種形式），主要目的是降低腫瘤負荷，保持疾病穩定，為 CAR-T 治療創造合適的條件。
這項研究的結果，發人深思。如果橋接治療組較差的結局只是因為較差的基線情況，那麼還好，但如果是因為橋接治療改變了宿主體內的免疫環境以及腫瘤的微環境，那麼就需要非常注意了。各種橋接治療的方法中，哪些有利於之後的 CAR-T 治療，哪些不利於之後的 CAR-T 治療，目前還缺乏前瞻性的研究，所以，在有更多的證據之前，橋接治療需要謹慎。
快
報
三
來源：
在 ROBUST 和 ECOG-ACRIN1412 研究中影響來那度胺/R-CHOP 在初治瀰漫大 B 細胞淋巴瘤中效果的潛在因素
https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper123083.html
背景：
瀰漫大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）的標準一線治療方案是 R-CHOP。儘管為了進一步提高這個方案在各種亞型特別是活化 B 細胞亞型（ABC）中的有效率做出了各種努力，然而來自數個大樣本隨機研究的數據都未能顯示出相對於標準治療有顯著的臨床獲益。最近，兩項在瀰漫大 B 細胞淋巴瘤上比較來那度胺/R-CHOP（R2-CHOP）和標準 R-CHOP 的研究得出了不同的結果。我們分析了這兩項研究的數據，試圖找到造成不同試驗結果的原因，並確定能夠從來那度胺的加入中獲益的患者的特徵。
方法：
這兩項研究分別是 1）ROBUST 研究，一項國際、隨機、雙盲、安慰劑對照、III 期研究，對比 R2-CHOP 和安慰劑／R－CHOP，以及２）ECOG-ACRIN 1412 (E1412)研究，一項僅在美國、隨機、開放式、II 期研究，比較 R2-CHOP 和 R-CHOP。其它在試驗設計上的關鍵不同包括劑量，亞型確定的時間和入組（兩項研究都採用了 NanoString 技術做了基因表達譜）。R-CHOP 在劑量上的不同只是潑尼松，在 ROBUST 中是 100mg，第1-5 天，在 E1412 中是 100mg/m2，第 1-5 天。在來那度胺劑量和周期上的區別在於：ROBUST 是15mg/天，第 1-14 天/21 天（每個周期共 210mg），在 E1412 中是25mg/天，第 1-10 天 /21 天（每個周期共 250mg）。ROBUST 研究僅納入那些事先被確認的 ABC 亞型患者，而 E1412 研究則納入所有符合條件的患者，之後再根據預先設定的 ABC 亞型的入組條件和權重回顧性的分析那些 ABC 亞型的患者。兩項研究都只接收 IPI≥ 2，ECOG PS 0-2，和分期II-IV 期(E1412 包含 II 期大腫塊> 10 cm 的患者)。主要終點都是無進展生存(PFS; ROBUST採用獨立中心評估，E1412 是研究者自己評估)。次要終點包括無事件生存(EFS; 在ROBUST 中是關鍵終點)，總緩解率和完全緩解率，總生存率（OS），以及安全性。
結果：
ROBUST 一共入組了 570 例ABC，E1412 入組了 280 例 GCB，ABC 和不可分型的DLBCL患者。患者情況基本相似，中位年齡分別是 65 歲/66歲，男性占比分別是 58%/61%，ECOG PS 1-2 分別是 55%/63%。E1412 研究中高危患者多一些：IPI 2 (42% ROBUST/34% E1412)， IPI ≥ 3(58%/66%)，III/IV 期疾病 (87%/97%)。更重要的是，在從確診到開始治療的時間上有明顯的不同：ROBUST 的中位時間是 31 天(22%> 31 天)，E1412 是 21 天。在 ROBUST 研究中，僅有 6%的患者在確診後兩周內開始了治療，而在 E1412 中這個比例是 30%。兩項研究在中位隨訪期約 2.5 年時，E1412 達到了改善 PFS 的主要終點，對於所有患者，疾病進展/死亡的風險減低了 34% (2 年PFS: 76% vs 70%)，但是在 ABC 亞型患者中，2年 PFS (71% vs 61%)或 2 年的 OS (88% vs 76%)都沒有顯著改善。ROBUST 未顯示在 ABC 患者中在主要終點 PFS (2 年 PFS: 67% vs 64%) 或 2 年 OS (79% vs 80%)上有改善。在每項研究的亞組分析比較 R2-CHOP 和 R-CHOP 在 PFS 的改善上，提示某些基線指標可能讓 R2-CHOP 組獲益，包括：女性，高 IPI 評分(≥ 3)，非大腫塊疾病 (< 7 cm)，以及 IV 期疾病。
結論：
儘管 ROBUST 研究採用了最先進的實時基因表達譜技術來預先確定 ABC 亞型 DLBCL 患者，實驗室返回速度很快，但是樣本提交做中心分析以及分期的過程中的一些延遲使得較多的低風險患者入組了研究。相比之下，E1412 研究是回顧性的通過基因表達譜來確定細胞來源，因此讓較多的高風險患者入組了研究，從確診到治療的時間相對更短，再加上其它一些區別（比如說較少的樣本數，以及早期研究的性質），使得 R2-CHOP 比 R-CHOP 有所改善。我們所作的比較性的分析，對未來生物標記物驅動的臨床試驗的設計有深刻的意義，並且可以推動在 DLBCL 治療上做更多的用新藥與 R-CHOP 聯合的臨床試驗。我們還將公布對其它因素，包括劑量強度及其與臨床結局的關係的分析結果。
兩項非常相似的臨床研究，卻得出了相反的結論，兩邊的研究者估計都有些尷尬。從 E1412 研究來看，不管是什麼亞型，在 PFS 上的風險比（HR）是 0.67，在 R-CHOP 的基礎上加入來那度胺後把疾病進展/死亡的風險降低了 34%，聽起來簡直是巨大的差距，不過 2 年的 PFS 對比其實只是 76%對 70%，差距沒有那麼大。而在 ROBUST 研究中針對最有希望獲益的 ABC 亞型，根本就沒有觀察到有多大區別，基本上否定了當初 II 期研究階段的結論。現在大家都在做各種亞組分析，試圖找到具體的原因。拋開兩項研究在來那度胺劑量和周期上的差異不談，似乎決定性的因素是患者的基線情況，看起來 R2-CHOP 有可能可以讓高危患者獲益，但其中還不包括原本被認為比較難治的大腫塊患者。另外，即使採納 E1412 研究的結論，R2-CHOP 也只是帶來了 PFS 上的獲益，而在 OS 上的獲益還不明確，因為 p 值大於 0.05。總的來說，改善R-CHOP，仍然是任重道遠。據悉，把來那度胺加入到免疫化療中作為瀰漫大 B 細胞淋巴瘤治療手段，已經不再是國際上的研究熱點。