冠心病合併糖尿病的患者，臨床發病率極高，研究表明76.9%的冠心病患者合併糖尿病，而冠心病則是糖尿病患者死亡的高危因素。隨著糖尿病病程增加，冠心病發病率增加；糖尿病合併高血壓或血脂紊亂的患者比例高達72%；75%左右的糖尿病患者死於冠心病。在冠心病患者中加強對糖代謝異常的篩查並給予合理干預，對患者改善預後具有重要意義。
一. 冠心病合併糖尿病的疾病負擔和預後
1. EUCLID研究
EUCLID研究納入13885例周圍血管病變患者，其中5345例患者合併糖尿病，平均隨訪30個月，以合併有或沒有糖尿病患者發生心血管不良事件為終點。
研究顯示，糖化血紅蛋白每增加1 mmol/L，主要不良心血管事件（MACE）發生率增加1.2%；糖化血紅蛋白每增加1%，MACE相對風險增加14.2%。
2. INTERHEART 研究
INTERHEART 研究納入15152例新發心梗患者和14820例對照人群，探索潛在危險因素與心梗的關係，校正年齡、性別和地區差異後，糖尿病是新發心梗的重要危險因素。相比非糖尿病人群，糖尿病患者發展為心梗的風險增加2~4倍，壽命損失7~8年。
3. REACH 註冊研究
REACH 註冊研究納入45224例伴有動脈粥樣硬化危險因素或已確診動脈粥樣硬化患者，其中糖尿病患者19699例，旨在評估糖尿病與心血管事件風險之間的關係。
研究顯示，冠心病和糖尿病在增加心血管事件和死亡風險方面具有「1+1＞2」的協同效應；相比單純糖尿病患者和有既往心梗史患者，冠心病合併糖尿病患者的心血管複合終點事件發生風險顯著增加，如下圖所示。
4. NHANES 研究
研究結果顯示，糖尿病患者發生心腦血管不良事件的風險均高於非糖尿病患者，如下圖所示。
二. 冠心病合併糖尿病患者的臨床特點
1. 症狀更嚴重
與單純冠心病的患者相比，糖尿病合併冠心病者的冠狀動脈病變更為廣泛、複雜，多支病變比例高（46.1% vs. 17.1%），瀰漫病變比例高（30.7% vs. 5.7%），冠脈重度狹窄發生率高（72.3% vs. 42.8%）；病情進展更加迅速，其中1/4發生急性冠脈綜合徵（ACS），1/3發生心源性休克，20%~30%發生心衰。
2. 臨床表現可能更隱匿
患者可表現為無症狀性心肌缺血、無痛性心肌梗死、非Q波性心肌梗死，有時僅表現為疲乏、胃腸道症狀、勞力性呼吸困難等非典型症狀。
3. 接受PCI/CABG患者的效果欠佳
這類患者的冠脈再狹窄率較高，支架內血栓形成率高，接受經皮冠脈介入術（PCI）/冠脈旁路移植術（CABG）的效果欠佳。
三. 冠心病合併糖尿病的患者預後更差
1. 冠心病合併糖尿病的病理生理
動脈粥樣硬化進展導致血栓形成，血栓形成是糖尿病血管事件發展的關鍵環節，血栓形成引起的血管併發症是糖尿病患者致死、致殘的主要原因。
2. 糖尿病患者處於「血栓前狀態」，血小板過度活化
「血栓前狀態」是指在血栓形成之前，機體所呈現出的一種易於形成血栓的病理狀態，具體表現為血管內凝血酶及血漿凝固性增加，纖溶能力下降，血管內皮細胞抗血栓能力下降和血小板高反應性。
四. 冠心病合併糖尿病患者粥樣斑塊負擔重，易發血栓事件，如何治療？
常見的抗血小板治療藥物，包括環氧合酶抑制劑（阿司匹林等）、P2Y12受體抑制劑（替格瑞洛、氯吡格雷）、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（阿昔單抗、替羅非班）和其他（磷酸二酯酶抑制劑）。
（一）指南推薦1. 冠心病合併糖尿病的降糖藥物選擇及指南推薦，如下圖所示。
2. 2019 ESC慢性冠脈綜合徵（CCS）指南對糖尿病合併CCS患者的治療建議，如下圖所示。
3. 2019 CCS指南建議：心絞痛和/或伴呼吸困難的疑似冠心病患者抗栓治療
（1）指南對抗血栓治療的推薦，如下圖所示。
（2）高或中度缺血風險，且出血風險較低患者每日服用阿司匹林75~100 mg的雙聯抗栓治療推薦，如下圖所示。
4. 2019 ESC 糖尿病和心血管疾病指南：糖尿病合併ACS或CCS患者管理新建議，如下圖所示。
（二）研究證據
多項薈萃分析研究顯示，阿司匹林並不降低糖尿病患者人群的心梗/卒中風險，如下圖所示。
1. 不同研究中氯吡格雷對糖尿病合併心血管疾病患者的獲益不一致CHARISMA 研究分析顯示，氯吡格雷對糖尿病患者中的獲益不明顯；在糖尿病腎病或合併多重危險因素的糖尿病人群中甚至有害。CAPRIE 研究顯示，與阿司匹林治療相比，氯吡格雷治療的糖尿病亞組中心血管死亡/心梗/缺血性卒中/因缺血或出血事件的再住院風險比降低12.5%。CURE 研究顯示，NSTE-ACS患者中，與阿司匹林治療相比，氯吡格雷+阿司匹林治療的糖尿病亞組中，心血管死亡/心梗/卒中的風險比降低16%。
冠心病合併糖尿病患者的抗血小板藥物抵抗不容忽視，置入支架的患者，氯吡格雷抵抗達31%~40%。
2. 冠心病合併糖尿病患者中氯吡格雷低反應顯著，與血糖控制水平密切相關
研究納入行PCI 介入治療的冠心病合併2型糖尿病患者210例，所有患者均術前至少6小時給予氯吡格雷負荷量300 mg，分別於服藥及服藥至少24小時取血。將患者分為氯吡格雷正常反應組（n=133）和低反應組（n=77），分析年齡、性別、吸菸、血壓、血脂、糖化血紅蛋白等指標與氯吡格雷低反應性的相關性。
研究顯示，高水平的糖化血紅蛋白是發生氯吡格雷低反應的獨立預測因素，如下圖所示。
3. PLATO 研究
研究納入18624例ACS患者，其中糖尿病患者4662例，比較替格瑞洛 （180 mg負荷劑量，然後90 mg每日兩次）和氯吡格雷（300~600 mg負荷劑量，然後75 mg/d），隨訪一年，主要終點是心血管死亡事件/心梗/卒中/的複合終點和全因死亡。
糖尿病亞組分析顯示，替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低ACS合併糖尿病患者一年心血管缺血事件和全因死亡風險。
4. PEGASUS 研究
研究納入21162例既往1~3年內有自發性心梗，≥1項高危因素的患者，其中糖尿病患者6806例，隨機接受替格瑞洛60 mg bid、90 mg bid或安慰劑治療，均同時接受阿司匹林75~150 mg qid治療，隨訪33個月，主要療效終點是心血管死亡、心梗和卒中。
PEGASUS糖尿病亞組分析顯示，替格瑞洛較安慰劑顯著降低合併糖尿病的高危心梗人群3年心血管事件風險。
5. THEMIS 研究 ：替格瑞洛+阿司匹林 vs. 阿司匹林
研究納入19220例無心梗或卒中史的冠心病合併2型糖尿病患者，比較替格瑞洛與安慰劑在預防心血管事件方面的差異。研究顯示，替格瑞洛聯合阿司匹林顯著降低心血管事件風險10%，如下圖所示。
研究顯示，替格瑞洛聯合阿司匹林增加主要出血，並未增加致死性出血，如下圖所示。
在合併糖尿病、既往無心梗或卒中史的穩定性冠心病患者中，與阿司匹林單藥治療相比，阿司匹林聯合替格瑞洛治療可明顯減少心血管死亡、心梗或卒中的主要終點，未增加致死性出血風險。
6. THEMIS PCI 亞組分析
分析納入THEMIS 研究中11156例有PCI 治療史的患者，替格瑞洛組5558例，安慰劑組5595例，比較既往有PCI史或無PCI史人群中不良事件情況。主要終點是心血管死亡、心梗或卒中。
研究顯示，對於有PCI 史的患者，聯合治療顯著降低心血管不良事件風險15%，如下圖所示。
研究還顯示，對於有PCI 史的患者，聯合治療增加主要出血，未增加致死性出血及顱內出血。
在既往行PCI 的糖尿病合併穩定性型冠心病患者中，阿司匹林加用替格瑞洛治療明顯減少心血管死亡、心梗或卒中事件，為既往行PCI 的患者提供了良好的凈臨床獲益；對於既往行PCI、合併糖尿病、能耐受雙聯抗血小板治療、高缺血風險、低出血風險的患者而言，阿司匹林和替格瑞洛聯合治療是一種新選擇。
五. 總結
· 我國冠心病合併糖尿病的患者比例增高，心血管事件發生率和死亡率高。
· 冠心病合併糖尿病的病理機制複雜，糖尿病患者粥樣斑塊負擔重，血小板過度活化，處於血栓前狀態，冠心病合併糖尿病患者的抗血小板治療藥物阿司匹林和氯吡格雷的獲益存疑，藥物抵抗作用不可忽視。· PLATO糖尿病亞組分析顯示，替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低ACS合併糖尿病患者一年心血管缺血事件和全因死亡風險；PEGASUS糖尿病亞組分析顯示，替格瑞洛較安慰劑顯著降低合併糖尿病的高危心梗人群3年心血管缺血事件風險。·THEMIS研究針對在合併糖尿病、既往無心梗或卒中史、低出血高缺血風險的穩定性冠心病患者，阿司匹林聯合替格瑞洛治療可減少心血管死亡、心梗或卒中的主要終點，未增加致死性出血。· THEMI PCI 亞組分析針對既往行PCI 的糖尿病合併穩定性冠心病患者，阿司匹林加用替格瑞洛治療提供了良好的臨床凈獲益。
參考資料
黃榕翀. 冠心病合併2型糖尿病抗血小板藥物治療現狀. 長城會2019.
編輯 張小珍┆美編 高紅果┆製版 張小珍