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知識回顧:重症肌無力的藥物治療,你了解多少?丨臨床「藥」點

參考文獻:[1] 閆敏,張錦麗,陶小偉,等.重症肌無力治療現狀概述[J].中風與神經疾病雜誌,2018,35:1045-1048.[2] Nils E. Gilhus. Myasthenia Gravis. N Engl J Med 2016;375:2570-81.[3] Sa

2020-01-16 08:11 / 1人閱讀過此篇文章  

重症肌無力( myasthenia gravis,MG) 是一種由乙醯膽鹼受體抗體( acetylcholine receptor antibody,AChRAb) 等多種抗體介導、細胞免疫依賴及補體共同參與,引起神經肌肉接頭突觸後膜乙醯膽鹼傳遞障礙,導致骨骼肌收縮無力的獲得性自身免疫性疾病。目前,MG 治療的研究大多數為回顧性,缺乏RCT 的臨床證據,因此尚沒有標準治療方案,最好的辦法是遵循個體化原則,根據患者的嚴重程度、症狀分布、疲勞感的進展程度、年齡、合併症等選擇合適的治療方案,再依據患者對治療的反應調整方案。本文對MG的藥物治療進行總結概括。

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MG常見的治療藥物有哪些?

1. 對症療法

重症肌無力的所有亞型對乙醯膽鹼酯酶抑制劑均有反應。其中,溴吡斯的明是重症肌無力所有亞型症狀治療的首選藥物。新斯的明和安貝氯銨也是乙醯膽鹼酯酶抑制劑,但在大多數患者中效價低於溴吡斯的明。

溴吡斯的明的劑量通常是基於對肌肉力量的影響以及劑量依賴性副作用的情況而決定的。副作用最常累及的部位是胃腸道,典型的症狀包括腹瀉、腹痛或痙攣、腹脹、噁心、唾液分泌增加,以及尿頻尿急和出汗增多。多數患者可以自行調整藥物劑量,並且每天的劑量都有可能變化。溴吡斯的明的效果可在幾年內維持不變。

與其他亞組相比,肌肉特異性激酶抗體陽性重症肌無力通常對藥物對症療法反應較差。青少年重症肌無力患者通常對溴吡斯的明具有良好的反應。對於病情較輕和接近完全緩解的患者,推薦藥物對症療法,不推薦使用其他藥物治療。

2. 免疫抑制治療

絕大多數重症肌無力患者需要接受免疫抑制治療,以滿足全身或接近全身功能的維持需求,達到高質量生活的治療目標。對於單獨使用對症和支持治療但沒有獲得滿意療效的患者,均應給予免疫抑制治療。

專家共識和來自有限對照試驗的數據支持使用潑尼松或潑尼松龍聯合硫唑嘌呤作為一線治療。潑尼松和潑尼松龍被視為同樣有效。臨床上為了減少糖皮質激素的副作用常常隔日給藥,這種給藥方式不會導致症狀波動,但副作用減輕的證據較弱。劑量通常逐漸增加(最大劑量為隔日60~80 mg),以避免初始用藥的症狀惡化。當患者的症狀已經可以得到穩定的控制,以及為了進一步改善症狀加入了其他治療方案,激素應當緩慢減量至最低有效水平,通常為隔日10~40 mg。

眼肌型重症肌無力的治療目標是防止疾病的全身化。回顧性和觀察性研究顯著表明,潑尼松龍單一療法可以降低這種風險。因此許多專家推薦,對於具有持續症狀和危險因素(如乙醯膽鹼受體抗體陽性,胸腺增大或神經生理學檢查結果顯示眼肌以外部位受累)的眼肌型重症肌無力患者,應給予低劑量糖皮質激素治療。

對於多數患者,在潑尼松龍中加入硫唑嘌呤,可以提供比潑尼松龍單一治療更好的功能結果,副作用也更少。如果糖皮質激素應用存在禁忌,或者患者拒絕,可以單獨給予硫唑嘌呤,推薦劑量為2~3mg/kg。

如果可行,患者在治療前應接受硫嘌呤甲基轉移酶活性檢測,低活性會增加硫唑嘌呤副作用的風險。普通人群中只有0.3%不存在酶活性,而低酶活性的群體達10%。無硫嘌呤甲基轉移酶活性的患者不推薦使用硫唑嘌呤,在低活性的患者中應謹慎使用,並且只能以低劑量使用。硫唑嘌呤對症狀的影響通常需要幾個月的時間,在此期間患者還需要接受其他免疫抑製藥物治療。所有患者長期用藥安全性均良好,包括年輕患者。

在兩項短期前瞻性研究中,霉酚酸酯的額外益處尚未得到證實,研究具有方法學的局限性;不過,大多數指南推薦使用霉酚酸酯治療輕中度重症肌無力。甲氨蝶呤、環孢菌素和他克莫司是可用做替代的二線免疫抑製藥物,這些藥物的作用可能與硫唑嘌呤類似。

利妥昔單抗是一種潛在有效的治療方法。小型病例系列證據表明,在對潑尼松龍和硫唑嘌呤反應不佳的重症肌無力患者中,使用利妥昔單抗後有2/3患者出現了顯著改善。肌肉特異性激酶抗體相關的重症肌無力對利妥昔單抗反應尤其顯著。

不過就頒布的重症肌無力管理指南尚未就利妥昔單抗的作用問題達成共識。目前尚未確定推薦的誘導劑量。如果患者的症狀在數月後復發,應進行重複治療。需要注意,利妥昔單抗還有引發自身免疫性疾病和JC病毒相關性進行性多灶性白質腦病的風險。

MG患者,如何用藥?

2016年美國重症肌無力基金會發表了《重症肌無力的管理國際共識指南》,其中對重症肌無力常見藥物的初始劑量、維持量、起效時間等用藥細節問題進行了建議,見下表。

MG患者,需要避免使用或謹慎使用的藥物有哪些?

MG是一種影響神經肌肉接頭的自身免疫性疾病。眾所周知,一些藥物可加重MG的症狀,亞臨床的MG可能在針對其他疾病進行治療後變得顯而易見,並且一些藥物可能會誘發新的MG發生。《重症肌無力的管理國際共識指南》也特別提出了MG患者需要避免使用或謹慎使用的藥物,見下表,供大家參考。

參考文獻:

[1] 閆敏,張錦麗,陶小偉,等.重症肌無力治療現狀概述[J].中風與神經疾病雜誌,2018,35(11):1045-1048.

[2] Nils E. Gilhus. Myasthenia Gravis. N Engl J Med 2016;375:2570-81.

[3] Sanders D B, Wolfe G I, Benatar M, et al. International consensus guidance for management of myasthenia gravis Executive summary[J]. Neurology, 2016, 87(4): 419-425.

[4]John Morren,Yuebing Li. Maintenance immunosuppression in myasthenia gravis, an update[J]. Journal of the Neurological Sciences,2020,410.

[5] 中華醫學會神經病學分會神經免疫學組,中國免疫學會神經免疫學分會.中國重症肌無力診斷和治療指南2015[J].中華神經科雜誌,2015,48(11):934-940. DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2015.11.002.





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