推進血清標誌物精準檢測,加強臨床甲狀腺疾病綜合管理

壹生 發佈 2020-01-16T10:32:08+00:00

參考文獻:[1]滕衛平.2010年中華醫學會第九次內分泌學學術會議大會報告[2]CA CAN J CLIN, 2016[3]國家癌症中心腫瘤登記數據[4]Carhill AA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015: 100 (9):3270-

近年來,我國甲狀腺疾病的發生率呈快速上升趨勢,由於其症狀較為隱匿,極易造成誤診和漏診,為甲狀腺疾病的診療帶來挑戰。隨著檢驗技術的不斷發展,血清標誌物檢測在輔助甲狀腺疾病臨床診療中的應用價值日益凸顯。近日,「2019年羅氏診斷內分泌代謝疾病診療華南高峰論壇」在廣州成功舉辦,華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院高再榮教授、上海市第六人民醫院陸漢魁教授等國內甲狀腺疾病領域專家,就甲狀腺疾病診治及血清標誌物在甲狀腺疾病管理中的臨床價值進行了深入探討與分享。

高再榮教授

陸漢魁教授

血清標誌物檢測:甲狀腺結節鑑別診斷的「強助攻」

根據我國流行病學抽樣調查研究,參與調查的10座城市20歲以上居民的甲狀腺結節總患病率為18.6%[1]。隨著人們健康保健意識的提高,在體檢中檢出甲狀腺結節的比例也越來越高,甲狀腺疾病發病率整體呈現持續上升趨勢。

「甲狀腺癌是目前我國內分泌系統發病率第一的惡性腫瘤,其診療現狀仍有待提升。美國的甲狀腺癌五年生存率高達98.7%[2],而我國僅有84.2%[3],與西方國家相比,甲狀腺癌死亡率及患者5年生存率均不容樂觀。要緩解這一現狀,加強對甲狀腺結節的合理規範篩查、評估和診治極為重要。」高再榮教授介紹,「80%-90%甲狀腺結節為良性,5%-15%為惡性,準確區分甲狀腺結節的性質是臨床首要任務之一。現階段,細針穿刺活檢(FNAB)仍是甲狀腺結節良惡性鑑別最有效的方法,與此同時,甲狀腺相關血清標誌物檢測在甲狀腺結節鑑別診斷過程中的重要價值也逐漸得到認可。」

臨床上,甲狀腺功能檢測指標包括促甲狀腺激素(TSH)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)與游離T3(FT3)、甲狀腺素(T4)與游離T4(FT4)等血清學指標,以及促甲狀腺素受體抗體(TRAb)、甲狀腺球蛋白(Tg)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、降鈣素(Ctn)等蛋白和自身免疫指標。

高再榮教授指出:「TSH水平與甲狀腺結節良惡性關係密切。指南推薦,所有甲狀腺結節患者均應檢測血清TSH水平。TSH低於正常下限即處於亞臨床甲亢狀態,可判斷為功能自主性甲狀腺腺瘤。研究發現,甲狀腺結節患者TSH水平升高與分化型甲狀腺癌(DTC)發生風險顯著相關,TSH水平越高,DTC風險越大。當TSH水平≥5.0mU/L時,DTC風險增加4.5倍。此外,TSH在甲狀腺癌療效判斷、隨訪觀察中也必不可少,是降低DTC復發率、預防併發症的關鍵指標。」2015美國NTCTCSG隊列研究發現,將TSH控制在正常水平的下限,不同DTC分期患者總體生存率均顯著提高[4]。多部國內外權威指南推薦,為預防復發,DTC術後應及時進行TSH抑制治療。高再榮教授表示:「如何把握TSH抑制治療的治療作用和副作用之間的平衡也是甲狀腺癌防治工作中的重要一環,而TSH水平監測為抑製程度的評估提供了重要參考。」

作為甲狀腺組織的特異性生物標誌物, Tg和TgAb是DTC最關鍵的血清學指標。「甲狀腺全切術後患者血清中的Tg應檢測不到或非常低,因此術後監測Tg水平可幫助判斷甲狀腺癌殘留組織多少。聯合檢測Tg與TgAb在術後復發危險度分層、療效判斷、病情監測、預後評估等方面具有不可替代的作用。」高再榮教授強調,「需注意的是,部分人群血液內存有不同程度的TgAb陽性表達,是目前干擾血清Tg檢測的準確性的主要因素。因此對患者檢測血清Tg時,應同時檢測TgAb,且最好選擇同一廠商的Tg和TgAb檢測試劑,以確保檢測結果的準確性和可比性。」

甲狀腺髓樣癌(MTC)在甲狀腺癌中僅占3%-5%,但預後極差,且轉移迅速。Ctn作為MTC的特異性指標,在篩查、診斷、手術治療及隨訪中發揮著重要作用,國內外多部指南均建議對甲狀腺結節患者進行Ctn篩查。高再榮教授指出:「由於MTC通常的影像特徵是粗大鈣化,而粗大鈣化也是良性結節的表現,因此超聲在鑑別MTC和良性結節中沒有優勢,而Ctn檢測可極大提高鑑別診斷的準確性。」此外,Ctn是決定術前臨床分期的關鍵性因素,也是甲狀腺手術方式的重要參考因素,根據美國甲狀腺協會(ATA)MTC指南,術前Ctn 基礎水平提示了腫瘤的負荷量,預示淋巴結轉移的程度,臨床應根據Ctn水平決定頸淋巴結的清掃範圍。同時,Ctn基值與術後Ctn值變化是判斷療效的關鍵性指標。2015年ATA發布的《甲狀腺髓樣癌的管理指南》建議凡是術後Ctn高於正常的患者,每半年均應進行Ctn檢測並計算倍增時間。

TRAb檢測:指導Graves'病全程診療管理

毒性瀰漫性甲狀腺腫(Graves'病)是一種甲狀腺自身免疫性疾病,是甲狀腺功能亢進症(甲亢)中最常見的病因,可能占全部甲亢的85%左右。TRAb是Graves'病甲亢患者體內產生的一種自身免疫性抗體,該抗體的產生、生物活性含量及其代謝變化與Graves'病的發生、發展及轉歸都密切相關。TRAb的生物分子空間構型表現為多態性,包括刺激性抗體(TSAb)構型、阻斷性抗體(TSBAb)構型以及中和性抗體構型三種。近年來相關實驗研究提示TSAb與TSBAb的構型之間有許多表位重疊,而它們與TSH受體的結合依賴於空間構象而非線性表位。目前基於抗原抗體或受體結合的免疫檢測方法尚無法明確區分兩類抗體。基於體外培養細胞cAMP表達量檢測的生物檢測法或可有助於提高TSAb的檢測率,但受限於實驗條件(操作複雜)等因素,並未能在臨床實際中應用。目前臨床應用主要依賴於第三代TRAb(基於M22的免疫受體分析技術)及快速的自動化檢測技術,對Graves'病甲亢診斷靈敏度及準確性都非常高。檢測結果陽性則表示患者存在針對TSH受體的自身抗體,結合患者的臨床表現和甲狀腺功能指標檢測值及其他輔助檢查,可明確指導臨床對Graves'病病患者進行全程管理。

甲狀腺毒症的鑑別診斷——陸漢魁教授指出:「TRAb可以被定義為甲狀腺病因學血清檢測指標。血清TRAb陽性是目前臨床明確Graves'病診斷的主要標準之一。採用第三代TRAb檢測技術,臨床典型的Graves'病甲亢患者極少會出現血清TRAb假陰性結果。有些甲狀腺眼病(GO)患者,甲狀腺血清功能指標可以正常,而血清TRAb異常升高,以此可作為臨床診斷參考依據。TRAb陽性及檢測值的動態變化對Graves'病甲亢的疾病程度判斷(包括甲狀腺眼病)、各種治療的療效監測及預後評估等均有重要的臨床指導意義。此外,對於有Graves'病病史的孕婦,TRAb檢測或有助於預警孕婦流產或早產的風險、預測新生兒甲亢的機率等。」

指導Graves'病治療決策——「動態監測TRAb水平對於診療決策的制定與調整具有關鍵作用,能夠幫助臨床有效管理Graves'病患者。」陸漢魁教授表示,「對於初發病情嚴重伴有血清TRAb起始水平很高的患者,臨床要考慮採用積極的治療手段;而初始TRAb水平很低、臨床表現輕微者(兼顧甲狀腺觸診及影像學表現),初始的對症處理或兼採用少量抗甲狀腺藥物(ATD)治療較為合適;如甲狀腺體質地未發生堅韌改變或增生不明顯、患者年齡輕(不願早發甲狀腺功能低下),初始血清TRAb<20IU/L等,擬優先考慮ATD藥物治療。」

抗甲狀腺藥物(ATD)治療可快速緩解半數以上的Graves'病甲亢患者病情,同時伴隨血清TRAb含量的迅速下降。未得到快速緩解的患者往往伴隨血清TRAb持續高水平存在或較大幅度的波動。ATD藥物治療緩解後,部分患者的甲亢會復發,同時伴隨血清TRAb的再升高。可見ATD藥物治療期間及隨訪過程中,動態監測Graves'病患者血清TRAb水平,可幫助臨床判斷療效、預測病情緩解及停藥後復發的機率。若ATD藥物較長時間治療後TRAb水平未下降或顯著波動或持續高水平(或兼有明顯的臨床復發及甲狀腺體質地改變),擬考慮進行放射性碘-131治療。

與ATD藥物治療明顯不同,經放射性碘-131治療後多數Graves'病甲亢患者的血清TRAb水平會進一步升高或持續保持異高水平。有些患者放射性碘-131治療後,甲亢病情顯著緩解甚至已經出現甲狀腺功能減低,但是血清TRAb持續異高,治療一到兩年,TRAb水平才會下降。有研究推測TRAb中的異構體TSBAb是導致放射性碘-131治療後患者持續甲低的主要因素(有待進一步臨床研究證實)。

輔助Graves'病病情程度的判斷——「甲亢的臨床表現具有多元性,診斷時需結合血清指標和其他臨床表現進行綜合判斷。例如,有些老年患者甲功指標並不高,TRAb可能也不高,但症狀明顯,而年輕人的表現可能正好相反;因此診斷時一定要注意結合患者的年齡、是否有房顫或肝功能異常等其他併發症及伴隨疾病等。」陸漢魁教授強調。

作為全球體外診斷領域的領導者,羅氏診斷始終致力於為臨床提供具有高醫學價值的診斷產品。在甲狀腺疾病領域,羅氏診斷擁有全面覆蓋甲狀腺功能、自身抗體、腫瘤標誌物的Elecsys®甲狀腺血清檢測整體解決方案,能對甲狀腺疾病及其病因做出準確評估。羅氏診斷獨有的Graves'病關鍵管理指標TRAb助力甲亢患者確定病因及監測療效,其腫瘤菜單能覆蓋超過95%的甲狀腺腫瘤類型,為輔助臨床改善甲狀腺疾病的早期診斷和全程管理提供有力支持。

參考文獻:

[1]滕衛平. 2010年中華醫學會第九次內分泌學學術會議大會報告

[2]CA CAN J CLIN, 2016

[3]國家癌症中心腫瘤登記數據(2018)

[4]Carhill AA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015: 100 (9):3270-9.

關鍵字: