在我們的體內存在著一個龐大的細胞王國，時刻在上演著攻擊與防衛的精彩好戲。

人體的免疫防禦機制主要依靠體內的白細胞軍團，作為白細胞的一種，T細胞有著不可替代的作用，它們是人體裡面的特種兵，一旦發現癌細胞，T細胞首先主動出擊，殺滅敵人，因此，它也被稱為「殺手T細胞」。

但是癌細胞也不是吃素的，為了躲避免疫系統的攻擊，他們會偽裝自己，讓T細胞無法試別出他們，並且「賄賂」T細胞，跟它「握手」，變成殺手T細胞的朋友，這時我們體內的特種兵就被癌細胞的障眼法所迷惑，無法再實施攻擊。

那麼，如果我們能喚醒體內的T細胞大軍，是不是就能一舉殲滅敵人了呢？

值得振奮的是，近兩年，基於T細胞的療法取得了前所未有的突破，不僅給血液腫瘤提供了」治癒性「的CAR-T療法，最近各大國際免疫團隊在實體瘤中也初現曙光，我們國家北京大學腫瘤醫院朱軍教授帶領的團隊還突破了免疫風暴的瓶頸，給患者帶來了振奮人心的新希望。目前，基於T細胞的免疫療法有三大類已問世，下面我們一起來看下這三大療法的最新進展有哪些，有哪些患者可以從中獲益。

一，實體腫瘤的TILs療法

說起免疫療法，很多人可能都已經知道PD-1和CAR-T，但這只是冰山一角。

2019年，FDA授予腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用於實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮，相信距離上市也僅是時間問題，一旦FDA批准，這將是首款用於實體瘤的細胞免疫療法，將給癌症患者帶來巨大的生存獲益。

什麼是腫瘤浸潤淋巴細胞？

在癌症的早期階段，免疫系統試圖通過動員淋巴細胞的特殊免疫細胞來攻擊腫瘤。淋巴細胞具有識別和攻擊腫瘤流量的能力，並深入腫瘤。這些細胞被稱為腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），是由免疫界泰斗Rosenberg及其團隊發現的。

Rosenberg博士認為它們才是深入到敵軍內部打擊能力最強的免疫細胞，但是由於一些原因(比如腫瘤微環境和PD-1)，他們的功能受到了抑制，不能在腫瘤組織中有效的殺傷腫瘤細胞。但是，科學家通過一些體外培養方法把這些腫瘤組織中的某類型的淋巴細胞富集起來，再回輸給患者，就能夠發揮抗腫瘤作用，而且聯合PD-1效果會更好。

TILs療法是如何精準消滅腫瘤的？

首先免疫細胞來源不同，TIL的免疫細胞來自於腫瘤組織，而其他細胞免疫療法大部分來取自血液，這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。據估計，腫瘤里分離出的免疫細胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液裡面分離的免疫細胞，不到0.5%。

其次，這種新型的療法不是簡單的擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之後利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最後提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些細胞具有精準識別癌細胞的能力。

Rosenberg對常見胃腸道癌的患者的研究證明了不同患者之間免疫應答的獨特性。通過對75位患者的生物學樣本進行全外顯子測序，確定了124個新抗原的TIL。他們發現，83％（62）的患者培養的TIL能夠試別自體腫瘤細胞表達的1.6％的體細胞突變。99%的新抗原決定簇在每個癌症患者中都是完全不同的。因此，必須從每個癌症患者中取出細胞，確定哪些細胞可以真正識別和攻擊癌症，將這些細胞進行培養，擴增才能起到治療效果，這是非常複雜的。

第三，這些免疫細胞經過體外培養後，重新注入到患者體內。同時，研究團隊聯合使用了免疫增強藥物白細胞介素2和另一種「明星抗癌藥」PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬於另一種免疫療法免疫檢查點阻斷，在某些癌症中有顯著的效果。

基於上述操作過程，該新療法被認為是為患者「量身定製」。

臨床證實：對多種實體腫瘤有效！部分患者完全緩解

一，晚期結直腸癌4年無進展
在2016年發表的文獻中，埃里克·特蘭（Eric Tran）與羅森伯格（Rosenberg）和其他研究人員合作，研究了使用這種方法成功治療轉移性結直腸癌患者的方法。

接受靶向KRAS G12D突變的TIL治療後，患者肺部的七個轉移灶中6個病灶消失殆盡，其中三個完全消失，患者在4年後仍然沒有疾病進展。

二，晚期宮頸癌完全緩解

一名患有轉移性鱗狀細胞癌並接受了多種聯合化療方案，包括順鉑，長春新鹼和博來黴素，然後用吉西他濱加順鉑聯合放療。隨後發現轉移，包括主動脈旁，雙側肺門，顱下和髂骨部位（圖1A和1C）。治療後，她在所有疾病部位都完全消退（圖1A和1C）。

另一患者患有轉移性腺癌。她的原發性腫瘤對化放療無效。隨後轉移到更多的腹膜後淋巴結和肝臟表面，在TIL治療前，她在腹膜後，腹壁，旁系，肝旁和盆腔部位有腫瘤進展（圖1B和1d）。在治療後，出現完全的臨床緩解（圖1B和1d）。

三，晚期膽管癌成為十年超級倖存者！

據報導，通過使用靶向蛋白ERBB2IP突變的TIL療法，晚期膽管癌肝轉移，術後出現雙肺多發轉移的患者也取得了令人震驚的治療效果。

當超過1000億個專門識別腫瘤細胞的免疫細胞，浩浩蕩蕩地進入了這位已經到了鬼門關患者的體內。 效果真的驚人！她全身腫瘤開始迅速縮小，體力恢復很快。

下面的對照圖可以非常明顯看到，第二次治療前肺部布滿的腫瘤，包括一些個頭非常大的，第二次TIL治療20個月後複查，這些腫瘤都非常顯著的縮小了，現在她已經成為了十年倖存者！

四，晚期乳腺癌完全緩解！

2018年，《自然醫學》（Nature Medicine）上發表的一份報告描述了在用對4種突變蛋白（SLC3A2，KIAA0368，CADPS2和CTSB）的TILs治療的患者中成功治療化學難治性激素陽性轉移性乳腺癌。在報告發表時，反應已經持續進行了22個月以上，並且患者在4年後仍然沒有疾病。

TILs療法的治療過程

第一步，我們得到病人的腫瘤組織塊，其中混雜著體積較大的腫瘤細胞（淺藍色）以及體積小而圓的T淋巴細胞（紅色，綠色，深藍色）；

第二步，將不同種類的T淋巴細胞在細胞板上克隆化，並加入高濃度的IL-2來選擇培養；

第三步，在IL-2的刺激下不同種類的T淋巴細胞都得到了克隆擴增，形成了細胞群；

第四步，用病人的腫瘤細胞和擴增後的T淋巴細胞反應，凡是能夠發生殺瘤效應的T淋巴細胞群作為陽性TIL群留下（紅色），其餘的丟棄（綠色，深藍色）；

第五步，用負載了腫瘤特異性抗原的樹突狀細胞（DC）進一步擴增培養腫瘤特異性的TIL；最後，回輸給預先做了清髓的腫瘤病人。

目前，這款新型的免疫療法暫未上市，但在全球範圍內開展了多項針對各類實體腫瘤（非小細胞肺癌，結直腸癌，卵巢癌，黑色素瘤...)的臨床試驗，想參加的患者可以致電全球腫瘤醫生網醫學部諮詢入組信息。

最後，要告訴大家的好消息是，FDA已經授予腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用於實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮，相信距離上市也僅是時間問題，一旦FDA批准，這將是首款用於實體瘤的細胞免疫療法，將給癌症患者帶來巨大的生存獲益，讓我們拭目以待。

二，「治癒」血液腫瘤的CAR-T療法

CAR-T是近兩年湧現出的「治癒性」抗癌療法。目前，已被FDA批准的兩種CAR T細胞療法Yescarta和Kymriah分別用於治療白血病和淋巴瘤。這些治療方法已經證實可以誘發的顯著反應 - 即使是生存期僅僅幾個月的晚期癌症患者也可以完全根除，在某些情況下強烈響應持續數月甚至數年。

這種療法從患者體內分離出免疫T細胞，並在體外對這些細胞進行基因改造，給它們裝上識別癌細胞表面抗原的「嵌合抗原受體」（CAR）。隨後，這些改造之後的細胞在實驗室中經過大量擴增，再被輸注回患者體內。在那裡，它們就像是一支裝備了最新武器，訓練有素的軍隊，對癌細胞展開無情的攻擊。詳情點擊：一文總覽癌症的CAR-T細胞療法

但遺憾的是，這種對於血液腫瘤來說是「治癒性」的療法尚未轉化為治療實體瘤。主要是由於缺乏可以安全靶向的實體瘤上的特異性抗原。近兩年，這一瓶頸也取得了突破！

新型B7-H3實體瘤CAR-T療法臨床試驗中

（髓母細胞瘤/腎母細胞瘤/尤文肉瘤/橫紋肌肉瘤）

來自斯坦福醫學院的Majzner教授團隊研發了全新一代針對實體腫瘤的CAR-T療法，這種特殊的CAR T細胞療法之所以被譽為最有希望的療法之一，是因為它靶向一種在很多實體腫瘤中高水平存在的抗原--B7-H3，包括一些兒童癌症。

他們篩選了388例兒童腫瘤的標本進行檢測。結果顯示，84%的樣本（腫瘤細胞）中都存在B7-H3。其中70%的樣本中B7-H3的含量都非常高。包括尤文肉瘤、橫紋肌肉瘤、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤和髓母細胞瘤以及特別難以治療的腦幹腫瘤（DIPG）。

Majzner博士表示史丹福大學的B7-H3 CAR T細胞的首次試驗將在成人腦癌中進行，其他研究小組在CAR T細胞早期臨床試驗中所做的相似，他們計劃將治療直接用於大腦，可以改善其治療效果，並控制副作用。隨後也會對兒童癌症進行一系列試。

新型胰腺癌間皮素CAR-T療法臨床招募中！

在賓夕法尼亞大學，Beatty的實驗室開發了一種特異性針對間皮素的CAR。研究發現，幾乎所有的胰腺癌組織都過量產生一種叫做間皮素(mesothelin)的蛋白，針對該蛋白設計的Car-T細胞，能很好的識別並攻擊胰腺癌細胞。

這種理論已經在小鼠試驗中得到了完美的證實，接受普通T細胞治療的胰腺癌小鼠平均生存54天。而接受間皮素引導T細胞治療的動物平均生存96天，提高了78%！

在2019年美國臨床腫瘤學會上公布的最新結果顯示，共有6名難治性轉移性胰腺導管腺癌患者成功入組，並且所有患者都接受過2次或更多次治療。這些患者每周輸注間皮素 CAR T細胞3次，總共9次劑量。結果顯示有2名患者的穩定疾病，其無進展生存時間為3.8個月和5.4個月。

因此，這種新型療法在胰腺癌患者中是具有生物學活性，目前這項研究仍在臨床進試驗中（NCT03323944）。

三，新型TCR-T療法

TCR-T療法是從患者身上獲取T細胞，為T細胞配備新的T細胞受體，使其能夠靶向特定的癌症抗原的療法，這種新型的療法可以允許醫生為每個患者的腫瘤和不同類型的T細胞選擇最合適的靶點進行工程改造，使治療個體化，並為患者提供更大的緩解希望。而找到理想的靶抗原是這一技術起效的關鍵！

近期，研究發現，紐約食管鱗狀細胞1（NY-ESO-1），一種癌症-睪丸抗原（CTA），常見於多種侵襲性腫瘤中的癌症相關蛋白，它在包括乳腺癌、膀胱癌、攝護腺癌、黑色素瘤、NSCLC、肝細胞癌以及卵巢癌在內的多種癌症中廣泛表達，表達範圍為20-80％，是全身最具免疫原性的抗原之一，因此，被認為是腫瘤免疫治療的理想靶抗原。

NY-ESO-1的TCR療法使黑色素瘤長期完全緩解！

六七年前，發現這種在實體瘤中特異性表達的抗原之後，免疫治療界的泰斗，美國癌症研究所的Steven Rosenberg教授率先基於靶點NY-ESO-1，通過TCR-T技術針對晚期滑膜肉瘤和惡性黑色素瘤的臨床研究。

研究表明用NY-ESO-1肽刺激的自體NY-ESO-1特異性CD4 + T細胞治療的難治性黑色素瘤患者實現了長期完全緩解。

NY-ESO-1的TCR療法對非小細胞肺癌初顯成效！

NY-ESO-1抗原在非小細胞肺癌（11.8-21％表達），一項小型的研究中，4名NSCLC患者參加了臨床試驗（NCT02457650），旨在初步評估NY-ESO-1 TCR-T細胞治療非小細胞肺癌患者的安全性和可行性，其中一名晚期肺腺癌的女性患者顯示出部分反應（PR，4個月），並且沒有明顯的毒性。

治療前右肺門的原發腫瘤轉移至縱隔，右胸膜，右肝葉和肝囊。在2016年1月（第43天），在第一次T細胞輸注後2個月CT掃描顯示原發性肺腫瘤和肝轉移的客觀消退，以及胸腔積液吸收和肺再擴張。四個月後病情再次進展。

NY-ESO-1靶向治療已經取得了長足的進展。目前的研究成果推動了許多實體瘤的新臨床試驗，絕大多數臨床試驗集中於晚期實體瘤。其中美國排名第一的癌症中心MD安德森癌症中心，以及著名的加州大學洛杉磯分校綜合癌症中心也正在進行肉瘤以及晚期惡性腫瘤的臨床試驗，想了解詳情的可以直接諮詢全球腫瘤醫生網醫學部

免疫腫瘤學的潛力剛剛開始實現。揭開更多的冰山將會更加詳細地了解如何控制免疫反應，以及將將這些治療手段用於臨床獲得益處。每天我們能看到更多的進展，我們相信這種治療方法將在未來幾年攻克更多的瓶頸，取得重大突破，讓我們共同期待。