導讀
白血病是兒童期發病率最高的惡性腫瘤，我國每年新發兒童白血病（18周歲以下）約1.5萬例。靶向治療、免疫治療等治療手段的豐富以及臨床規範化診療的不斷推進，使我國兒童白血病的治癒率得到了很大的提升，高達85%以上，接近國際先進水平。隨著對白血病的發生髮展、腫瘤免疫學研究的不斷深入，白血病免疫治療受到的關注度越來越高。在2020年第六十一屆ASH北京傳達會會議期間，首都醫科大學附屬北京兒童醫院鄭胡鏞教授就兒童白血病的免疫治療現狀與未來挑戰進行了權威解讀與深度剖析。
讓免疫療法進入ALL一線治療
急性淋巴細胞白血病（ALL）是兒童期最常見的血液系統惡性腫瘤，占兒童急性白血病的75%~80%，患兒病死率極高，預後較差。從上世紀60年代到80年代，憑藉多藥聯合強化化療，兒童ALL從「絕症」轉變為可治癒的疾病，生存率從5%提升至80%。然而，單純增加強化化療不僅不能提高治癒率，反而會增加化療所致的毒副作用。此外，雖然造血幹細胞移植（HSCT）能給復發/難治性(R/R)兒童ALL患者帶來獲益，但仍存在治療風險和毒性反應。對於兒童，不僅需要考慮其原發病的緩解，還要考慮細胞毒藥物造成的長期和短期副作用。
近10年來，免疫治療突飛猛進的發展給腫瘤治療帶來了重大轉變，當前臨床對免疫治療的探索已移至一線。急性B淋巴細胞白血病(B-ALL)患者可以使用多種免疫療法，包括單克隆抗體、抗體-藥物偶聯物（ADC）、雙特異性T細胞銜接系統（BiTE）和細胞免疫療法（CAR-T細胞、NK細胞）。急性T淋巴細胞白血病(T-ALL)的可選藥物較少，且復發後預後較差，免疫療法的研究也比較滯後，目前正在加強研究。
01
博納吐單抗(blinatumomab)
博納吐單抗是CD19/CD3的雙特異性抗體，單藥治療兒童R/R ALL效果很好，美國的COG和NCCN指南已經將其用於誘導期間MRD轉陰較晚患者的一線治療。2016年AALL1121研究(n=70)的長期隨訪數據顯示，博納吐單抗治療18歲以下兒童R/R B-ALL的2年存活率為20%(n=14)，11.4%(n=8)的患者存活至今。ALL1331是博納吐單抗治療首次復發的兒童B-ALL患者的隨機Ⅲ期臨床試驗，研究結果顯示，博納吐單抗治療可使高危/中危復發患者（超過3年，n=110）的2年無病生存率(DFS)從45%升至63%，低危復發患者（超過5~6年，n=103）的3年DFS從73%升至84%，甚至達到了當前中危ALL患者一線化療的效果。
02
奧英妥珠單抗(Inotuzumab Ozogamicin)
InO是一種靶向CD22的ADC。AALL1621研究顯示，InO治療R/R CD22+兒童和青少年B-ALL患者的完全緩解(CR/CRi)率達67%,已用治療方法的中位數為5種。從AALL1732研究也可看出，InO可隨機化用於高危B-ALL的誘導後化療過程中。
03
CAR-T治療
一項納入30名接受CTL019治療的兒童和成人患者的隊列研究顯示，輸注藥物1個月後，27例（90%）患者獲得CR（2例對博納吐單抗無效，15例曾接受過HSCT），其中22名（81%）經流式細胞儀分析為微小殘留病(MRD)陰性，6個月的無事件生存(EFS)和總生存(OS)分別為67%和78%。AALL1721是一項tisagenlecleucel一線治療鞏固治療結束後MRD仍為陽性的兒童和年輕成人高危B-ALL患者的Ⅱ期臨床試驗，表明CAR-T療法在向ALL的一線治療推進。
總體而言，對於ALL，大多數免疫治療的成功取決於對抗原起作用的T細胞，包括免疫系統激活在內的獨特的毒性特徵在大多數情況下都可以被控制。然而，成功的B-ALL免疫療法存在誘導B細胞發育不良的副作用，對長期支持治療有影響，目前臨床研究主要是短期數據。如果能把CAR-T治療推向一線，可以減少HSCT。此外，對於如何減輕患者和社會負擔，以及消除或顯著降低預處理患者的感染率或發展中國家感染致死的問題，還需要進一步探索。
兒童AML治療亟需新療法，免疫治療機遇與挑戰並存
60%~65%的新發兒童急性髓系白血病(AML)患者可通過「多藥聯合化療±HSCT」達到治癒，但仍有許多患兒死於AML復發或化療耐藥，而大多數新靶向療法尚未批准用於兒童AML。目前有很多兒童AML免疫治療的新藥正在進行臨床前研發或臨床研究，其中部分兒科新藥的評估是基於成人AML患者的臨床試驗數據。大多數臨床研究集中於CD33或CD123靶向治療以及抗體免疫療法的安全性評價。然而由於CD123會對造血幹細胞產生損傷，使其臨床試驗的開展有所受限。
此外，關於CD123×CD3雙抗治療兒童R/R AML患者的Ⅰ期臨床試驗(PEPEN1812)也正在開展。AAML2011的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗將評估間皮素偶聯藥物鹽酸阿那單抗在兒童AML患者中的安全性。在CAR-T細胞治療方面，有臨床前研究顯示AML CAR-T細胞在體內和體外均有強大效能，其他臨床轉化的AML CAR-T細胞臨床前研究（如FLT3、CD38、CLEC12A/CLL-1）正在進行中。
免疫治療耐藥的機制和解決方法
免疫治療的耐藥機制主要包括免疫學抵抗和白血病細胞自身變異兩方面。
01
免疫學抵抗
研究發現，較高水平的外周血Treg是免疫治療無效的重要預測因子。在免疫治療中，CAR-T細胞持久性對於持續緩解至關重要。免疫學抵抗的主要解決方法是將CAR-T細胞與免疫檢查點封閉相結合，從而增強CAR-T細胞持久性，避免CAR-T細胞的耗竭。具體可採用人工抗原刺激(PLAT-03)，也可直接使用成藥型CAR-T細胞產品（UCART19、CAR NK細胞）。
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白血病細胞自身變異
白血病患者在接受免疫治療過程中，還常常會出現白血病細胞的自身變異，如CD19抗原丟失、克隆轉化、CD22表達下調，影響免疫系統對腫瘤的識別，由此而導致療效降低。解決方法主要是雙重靶向療法（CD19+CD22 CAR-T細胞）。