中山大學腫瘤防治中心蔡修宇盤點2019年小細胞肺癌免疫治療進展

1 一線治療1.1IMpower133數據更新:Atezolizumab聯合化療顯著改善廣泛期SCLC一線治療的總生存 IMpower133是一項全球多中心3期研究,納入廣泛期SCLC初治患者,1∶1隨機接受Atezolizumab+依託泊苷/卡鉑對比安慰劑+EC,4個周期一線誘

2020-01-16 18:41 / 0人閱讀過此篇文章  


本文作者:蔡修宇教授


中山大學腫瘤防治中心副主任醫師,副教授,腫瘤學博士,碩士生導師

社會任職:

  • 廣州市中青年腫瘤醫師論壇主席
  • 廣州市抗癌協會腫瘤復發與轉移委員會主任委員
  • 廣東省胸部疾病學會免疫治療專業委員會候任主任委員
  • 廣東省保健協會腫瘤防治專業委員會秘書長
  • JCO中文版審稿人
  • 美國臨床腫瘤學會(ASCO)會員
  • 歐洲腫瘤內科學會(ESMO)會員
  • 國際肺癌研究協會(IASLC)會員
  • 中國臨床腫瘤青年委員會(CSCO Young) 常委
  • 中國臨床腫瘤學會(CSCO)智慧醫療專家委員會委員
  • 中國臨床腫瘤學會(CSCO)免疫治療專家委員

學術兼職:

  • 《腫瘤綜合治療電子雜誌》編委
  • 2016《NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology》主譯
  • 2018NCCN肺癌/頭頸部指南/SITC ASCO NCCN免疫治療毒性處理指南主譯
  • 2017/2018CSCO中國臨床腫瘤進展頭頸部腫瘤組長
  • CSCO等多次國際國內大會擔任同聲傳譯

雜誌發表:

  • 以第一/共一/通訊作者在BMJ(影響因子:27.6)/EJC/ IJC等期刊發表多篇論文
  • 第一作者論文被2014NCCN指南收錄為2B類證據
  • 2017美國MD Anderson 癌症中心GAP大會、世界肺癌大會大會報告
  • 2019第三十屆世界病理和檢驗大會大會報告

獲得獎項:

  • 2017CSCO全國35歲以下最具潛力青年腫瘤醫生
  • 中國腫瘤臨床實踐指南演講大賽全國冠軍
  • 全國中青年醫師(英文)演講大賽華南賽區冠軍
  • 中山大學中青年教師本科生/研究生授課大賽(英文)冠軍

2019年小細胞肺癌免疫治療進展盤點

2019年免疫治療在非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)領域依然不負眾望,碩果纍纍,其在小細胞肺癌(small cell lung carcinoma,SCLC)領域也有重要突破,尤其是程序性死亡蛋白配體-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制劑徹底改變了廣泛期SCLC一直以來療效並不如意的標準治療策略。本文就2019年SCLC免疫治療領域重要進展進行梳理。

1 一線治療

1.1 IMpower133數據更新:Atezolizumab聯合化療顯著改善廣泛期SCLC一線治療的總生存


IMpower133是一項全球多中心3期研究,納入廣泛期SCLC初治患者,1∶1隨機接受Atezolizumab+依託泊苷/卡鉑(EC)對比安慰劑+EC,4個周期一線誘導治療後,分別再接受Atezolizumab單藥或安慰劑維持治療。2018年世界肺癌大會(World Conference on Lung Cancer,WCLC)首次報導了這項20年來第一個相比於標準一線化療真正為廣泛期SCLC帶來臨床意義上總生存(overall survival,OS)延長的大型研究,達到了無進展生存(progression free survival,PFS)和OS雙終點陽性,引起全球轟動。2019年3月,美國FDA批准了Atezolizumab聯合依託泊苷/卡鉑一線治療廣泛期SCLC的適應證,美國國立綜合癌症網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南也將該方案作為廣泛期SCLC一線治療的1類證據。但由於Atezolizumabo目前尚未在中國上市,中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南將其作為3級推薦,為1A類證據。


2019年歐洲臨床腫瘤協會(European Society for Medical Oncology,ESMO)年會更新了該研究意向治療(intent to treat,ITT)人群和不同PD-L1表達水平亞組的OS,以及ITT人群的緩解和安全性結果。mOS數據與既往報導一致,試驗組患者mOS顯著改善,達到12.3個月∶10.3個月(HR=0.76,P=0.0154),18個月OS率為34%∶21%,顯著優於對照組。


兩組患者整體客觀反應率(objective response rate,ORR)相當(60.2%∶64.4%),但試驗組出現5例完全緩解(complete remission,CR),而對照組僅有2例。試驗組持續緩解(duration of response,DOR)優於對照組,DOR患者比例為9.1%∶2.3%,DOR時間為4.2個月∶3.9個月。


研究中34%的ITT人群進行了活檢和PD-L1表達分析。結果顯示,137例患者中,腫瘤細胞(TC)PD-L1表達<1%的人群比率為94.2%,免疫細胞(IC)PD-L1表達<1%的人群比率為49.6%。亞組分析顯示,兩條生存曲線呈現早期交叉、後期分開的表現,顯示出免疫治療獨特的拖尾效應。同時可以看出在OS各亞組分析中,聯合治療均顯示出明顯的獲益優勢。



試驗組患者安全性良好,所有治療相關不良事件(94.9%∶92.3%)和嚴重不良事件(38.9%∶35.2%)與對照組均相當。試驗組免疫相關不良事件(immune-related adverse events,irAEs)較對照組有增加,但以1~2級為主,且未觀察到5級irAEs。



1.2 CASPIAN:Durvalumab聯合化療一線治療廣泛期SCLC患者OS突破13個月


2019年WCLC年會公布在SCLC免疫治療領域最大的亮點為CASPIAN研究。這是一項在廣泛期SCLC患者一線治療中開展的隨機、開放、全球多中心3期臨床研究,旨在探索PD-L1抗體Durvalumab和細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)抗體Tremelimumab聯合化療在廣泛期SCLC患者一線治療中的療效。研究納入了初治的廣泛期廣泛期SCLC患者,隨機分配至以下3組:①雙免疫+化療組:I藥1500 mg d1+Tremelimumab 75 mg d1+依託泊苷+鉑類治療4個周期後,I藥+Tremelimumab維持治療;②PD-L1+化療組:I藥1500 mg d1+依託泊苷+鉑類治療4個周期後,I藥維持治療;③單純化療組:依託泊苷+鉑類治療4~6個周期(允許預防性顱內照射)。主要研究終點為OS。本次大會公布了I藥聯合化療對比化療組的研究結果。



I組和化療組分別入組268例和269例患者,聯合組對比化療組的mOS為13.0個月∶10.3個月(HR=0.73,P=0.0047),12個月OS率為53.7%∶39.8%,18個月OS率為33.9%∶24.7%;ORR為67.9%∶57.6%。兩組mPFS為5.1∶5.4個月,比較差異無統計學意義,但12個月PFS率比較差異有統計學意義,達到17.5%∶4.7%,顯示出免疫治療效果更加持久的特點。




亞組分析發現,聯合治療組OS的獲益在各種特徵人群都可見,尤其是在Ⅳ期、吸菸患者、無腦轉移患者中獲益更明顯。


OS亞組分析


聯合治療組與單純化療組在整體不良反應和3~4級不良反應發生率方面均相當,顯示出該方案良好的安全性和耐受性。



CASPIAN研究是20年來第一項在廣泛期SCLC一線治療OS達到13個月,且有1/3的患者在18個月依然存活的研究,為SCLC患者帶來了新的希望。2019年7月,美國FDA授予了Durvalumab治療SCLC的孤兒藥資格。將IMpower133與CASPIAN這兩項研究進行橫向比較,從研究設計看,IMpower133中試驗組和對照組均僅接受4個周期化療,且鉑類只允許卡鉑;而CASPIAN研究中試驗組同樣接受4個周期化療,但對照組允許至多6個周期化療,且順鉑和卡鉑均可以納入,因此CASPIAN研究的設計可能與真實的臨床實踐情況更為相近。從療效數據看,CASPIAN與IMpower133的生存曲線非常相似,試驗組和對照組的曲線均呈現早期重疊,6個月後才開始明顯分開的表現,兩項研究在OS和緩解率數據等方面均比較接近,mOS為13.0個月∶12.3個月,18個月OS率為34%∶33.9%,ORR為60.2%∶67.9%。另外irAEs方面,I藥似乎較T藥更低(19.6%∶39.9%),安全性更好。I藥和T藥在SCLC一線治療中究竟誰是更優選擇,仍需更長的生存隨訪結果來驗證。



1.3 KEYNOTE-604:Pembrolizumab聯合化療較對照組未能顯著改善一線SCLC OS,僅有PFS達到研究終點


KEYNOTE-604是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床研究,研究共納入453例廣泛期SCLC患者,隨機分配接受Pembrolizumab聯合化療(依託泊苷+鉑類藥物)或安慰劑聯合化療,研究主要終點為PFS和OS雙終點,次要終點為ORR、DOR、安全性和生活質量。結果顯示,Pembrolizumab聯合化療可顯著提高PFS(HR=0.75,95%CI:0.61~0.91),但OS未達到統計顯著水平(HR=0.80,95%CI:0.64~0.98)。我們靜候未來的醫學會議上公布該研究的詳細結果。



2 二線及後線治療


2.1 Checkmate 331中國隊列:Nivolumab單藥治療二線SCLC有OS獲益趨勢


Checkmate 331是一項開放、隨機對照的3期臨床研究,評估一線鉑類化療後復發的SCLC患者,對比Nivolumab與標準化療二線治療的療效和安全性。該研究納入 569例局限期或廣泛期SCLC患者,按照1∶1隨機分配接受Nivolumab(240 mg q2w)(284例)或拓撲替康(iv或口服)(285例)治療,主要終點為OS,次要終點是研究者評估的PFS和ORR。既往公布的研究結果顯示,與化療相比,在總體人群中,二線SCLC患者並不能從Nivolumab單藥治療中得到生存獲益,試驗組和對照組OS為7.5個月∶8.4個月(HR=0.64)。



2019年CSCO年會上,程穎教授公布了該項研究中國隊列的亞組數據。兩組中中國隊列患者各有39例和43例,中國患者使用拓撲替康的劑量為1.25 mg/m2,而國外患者的使用劑量為1.5 mg/m2。中國隊列患者和全球隊列接受Nivolumab治療後,疾病進展比例分別為72%和80%,繼續接受治療的患者比例相當,分別為5%和6%。且Nivolumab組和化療組的劑量暴露分別高於和低於全球隊列,中位數分別為5和4,10和19。中國隊列中,兩組患者中位OS分別為11.5個月∶7.0個月(HR=0.7)。提示中國SCLC患者接受Nivolumab單藥二線治療有OS獲益的趨勢,但基於這是事後的亞組分析,Nivolumab在二線治療的療效還需更多的前瞻性研究來驗證。



2.2 Checkmate 032:三線後SCLC患者接受Nivolumab治療依然有效,且高TMB患者獲益更明顯


Checkmate 032研究是探索Nivolumab±Ipilimumab在多種瘤種中的Ⅰ/Ⅱ期研究,其中SCLC隊列中,非隨機隊列組有98例患者接受Nivolumab單藥治療,61例患者接受Nivolumab+Ipilimumab聯合治療。隨機隊列組147例患者接受Nivolumab單藥治療,95例患者接受聯合治療。2017年ASCO年會公布了非隨機隊列組Nivolumab單藥組ORR為11%,DOR為17.9個月;聯合治療組ORR為23%,DOR為14.2個月,兩組mOS分別為4.1個月和7.8個月,2年OS率分別為14%和26%。2018年8月,美國FDA批准了Nivolumab在鉑類化療和至少1種其他治療方案後進展的SCLC的適應證。


2019年研究者進一步對三線後接受O藥治療的109例患者數據進行了分析,結果顯示,對於三線及三線以上患者接受O藥治療,ORR為11.9%,DOR達到17.9個月,mPFS為1.4個月,mOS為5.6個月,18個月OS率依然有20%。顯示出三線後SCLC患者接受O藥治療依然有效。




另一方面,研究者也探索了腫瘤突變負荷(tumor mutation burden,TMB)與療效之間的相關性。研究共採集了133例接受Nivolumab單藥和78例接受Nivolumab+Ipilimumab聯合治療患者的TMB數據,結果顯示,無論是單藥治療組還是聯合治療組,高TMB患者均可獲得更好的ORR、PFS和OS。





2019年ASCO年會上也有一項探索TMB與SCLC療效相關性的回顧性研究,研究者利用NGS回顧性地評估了真實世界裡復發SCLC患者對免疫治療的反應和相關基因組學特徵。共有108例SCLC患者接受了ICB治療(57例接受了NGS),其中PD-1單藥組28例,聯合CTLA-4治療組80例。治療中位線數為2線(範圍1~6),ORR為14%(8~22%)。結果顯示,無效者的mPFS為1.4個月,應答者的mPFS為10.8個月(HR=0.2;95%CI:0.13~0.32);無效者的mOS為6.3個月,應答者的mOS為8~44個月(HR=0.26;95%CI:0.16~0.44)。TMB較高者(高∶中/低者PFS:HR=0.48,P=0.01;ORR:26%∶8%)臨床受益較多。在SCLC(TP53、RB1、KMT2C/D、NOTCH1/2/4、PTPRD、APC)中,全基因組複製率和常見基因變異率在應答者和非應答者之間的分布相似。這項研究結果提示,TMB也許是接受ICB治療的SCLC患者的潛在biomaker,較高的TMB與較長的中位PFS和較高的反應有關。但是仍需要更大樣本量的前瞻性研究來驗證。


2.3 KEYNOTE-028和158:Pembrolizumab單藥治療二線及以上SCLC療效確切


KEYNOTE-158是一項探索Pembrolizumab在晚期多種實體瘤的2期多隊列研究,其中SCLC隊列結果顯示,ITT人群ORR為12.2%,PD-L1陽性患者ORR為14.6%。ITT人群mPFS為2.1個月(95%CI:2.0~2.2個月),6個月PFS率為25%,mOS為9.4個月(95%CI:7.7~13.1個月),其中PD-L1陽性患者mPFS為2.1個月,mOS為11個月,6個月和1年OS率分別為80.2%和47.3%。




2019年美國癌症研究協會(Americ an Association for Cancer Research,AACR)年會上對KEYNOTE-028和158兩項研究中接受二線及以上治療的患者進行了匯總分析,其中KEYNOTE-028研究中有19例患者,KEYNOTE-158研究中有64例患者。所有患者的ORR為19.3%(其中有2例CR),應答持續時間超過18個月,mPFS和mOS分別為2.0個月和7.7個月,1年和2年生存率分別為34.3%和20.7%。基於KEYNOTE-028和158這兩項研究在SCLC中的顯著療效,2019年6月FDA批准了Pembrolizumab單藥作為SCLC三線及以上治療的適應證。




3 總結


2019年免疫治療在SCLC燃起了希望之火,實現了SCLC一線和三線治療的重大突破,O藥和K藥相繼在三線獲批,T藥和I藥相繼在一線獲得成功,改變了SCLC長久以來單一治療模式的格局。PD-1和PD-L1在SCLC中是否存在顯著差異?PD-L1和TMB哪個更能預測SCLC的療效?未來我們需要進一步探索有效的免疫標誌物和更好的聯合治療策略,使SCLC的免疫治療同NSCLC一樣取得更為理想的飛躍。


參考文獻


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